Skyhawk riporta risultati incoraggianti a 12 mesi per il farmaco orale SKY-0515 contro la malattia di Huntington

Skyhawk Therapeutics ha annunciato tramite comunicato stampa nuovi dati a 12 mesi dal loro studio di Fase 1/2 su SKY-0515, un trattamento orale sperimentale per la malattia di Huntington (MH). Gli ultimi risultati estendono in gran parte le tendenze positive riportate in precedenza in momenti precedenti, fornendo ulteriore conferma che il farmaco continua a funzionare come previsto rimanendo generalmente sicuro e ben tollerato.

Sebbene questi risultati siano incoraggianti, provengono da uno studio in fase iniziale relativamente piccolo. Lo studio di Fase 2/3 FALCON-HD più ampio è ora in corso e sarà fondamentale per determinare se SKY-0515 possa effettivamente rallentare la progressione della malattia nelle persone con MH. Vediamo cosa ci dice questo ultimo aggiornamento e quali sono i prossimi passi per questo farmaco.

Un approccio diverso alla riduzione dell’huntingtina

SKY-0515 è un farmaco che riduce l’huntingtina e può essere assunto come pillola quotidiana. Questo è entusiasmante per la comunità MH poiché è un approccio molto meno impegnativo per i partecipanti allo studio rispetto a molti altri farmaci che riducono l’huntingtina e che devono essere somministrati tramite intervento chirurgico al cervello o iniezioni nel liquido spinale.

SKY-0515 funziona modificando il modo in cui le molecole messaggere genetiche, chiamate RNA, vengono elaborate all’interno delle cellule. Essenzialmente, dicono alla cellula di smettere di produrre la proteina aggiungendo un segnale di stop molecolare. Questo processo è chiamato splicing perché “inserisce” questo segnale di stop, quindi i farmaci che funzionano così sono chiamati “modulatori dello splicing”. Questo è lo stesso tipo di farmaco del votoplam, la terapia testata da Novartis nello studio clinico di Fase 3 INVEST-HD.

Sia SKY-0515 che votoplam mirano a ridurre i livelli della forma espansa dell’huntingtina, la versione dannosa della proteina prodotta dal gene MH. Tuttavia, riducono di fatto sia le forme normali che espanse dell’huntingtina, quindi vengono definiti farmaci che riducono l’huntingtina “totale”.

Si riporta inoltre che SKY-0515 riduca un secondo bersaglio chiamato PMS1, coinvolto nel processo di espansione somatica. Questo è il fenomeno che causa la crescita graduale delle ripetizioni CAG in alcuni tipi di cellule vulnerabili nel corso della vita di una persona con MH. Questo possibile approccio due-in-uno è un nuovo angolo entusiasmante nel campo affollato dei farmaci che riducono l’huntingtina attualmente in clinica – ne parleremo più avanti.

Uno studio di Fase 1/2 per testare SKY-0515

Lo studio di Fase 1/2 su SKY-0515 è stato progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti biologici del farmaco sia in volontari sani che in persone con malattia di Huntington. Gli ultimi risultati provengono dalla Parte C, la porzione dello studio che coinvolge persone con MH in fase iniziale.

Nella fase iniziale controllata con placebo di 84 giorni, i partecipanti sono stati assegnati casualmente a ricevere SKY-0515 o placebo. Dopo questo periodo, i partecipanti sono entrati in uno studio di estensione in cieco in cui tutti i partecipanti hanno ricevuto il trattamento attivo a dose più bassa o più alta. I nuovi dati riflettono fino a 12 mesi di trattamento e includono partecipanti aggiuntivi che inizialmente hanno ricevuto placebo prima di passare a SKY-0515. È importante notare che questi dati vengono confrontati con uno studio di storia naturale che segue persone con MH mentre progrediscono e invecchiano naturalmente, non persone che assumono una pillola placebo.

I ricercatori hanno monitorato una serie di misure durante lo studio, inclusi i livelli di proteina huntingtina espansa, PMS1 (quella proteina collegata all’espansione somatica delle ripetizioni CAG) e misure cliniche come la Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS). Sebbene la sicurezza rimanga un obiettivo importante degli studi clinici in fase iniziale, questi dati a lungo termine possono fornire informazioni preziose sul fatto che un farmaco possa funzionare come previsto e se le tendenze cliniche incoraggianti si mantengano nel tempo.

Quindi cosa ci dice questo ultimo aggiornamento con i dati a 12 mesi?

La riduzione dell’huntingtina rimane forte

Il comunicato stampa più recente suggerisce che i dati a 12 mesi mostrano che SKY-0515 continua a ridurre i livelli di proteina huntingtina espansa nel sangue. I partecipanti che ricevono la dose più alta hanno avuto riduzioni di circa il 69% dell’huntingtina espansa dopo un anno di trattamento. Questo è essenzialmente invariato rispetto alle riduzioni riportate in precedenza in momenti precedenti, suggerendo che l’effetto è duraturo nel tempo.

L’azienda ha anche riportato riduzioni dell’RNA messaggero di PMS1 fino al 26%. Presi insieme, questi risultati indicano che il farmaco continua a funzionare come previsto, riducendo entrambi questi bersagli previsti durante il primo anno di trattamento.

I punteggi clinici rimangono incoraggianti

Forse i dati più attentamente osservati riguardano la cUHDRS, un punteggio clinico che combina i risultati di molte diverse valutazioni motorie, cognitive e funzionali in un’unica metrica comunemente utilizzata nella ricerca clinica sulla MH.

Secondo l’ultimo comunicato stampa di Skyhawk, i partecipanti che ricevono SKY-0515 hanno mostrato piccoli miglioramenti rispetto ai loro punteggi cUHDRS di base durante lo studio, con variazioni medie che vanno da +0,31 a +0,38 punti tra tre e dodici mesi.

L’azienda ha confrontato questi risultati con un dataset di confronto esterno basato su partecipanti degli studi osservazionali Enroll-HD e TRACK-HD. Questo permette loro di confrontare quanto ci si aspetterebbe che le persone con MH progrediscano sulla scala cUHDRS nello stesso periodo di tempo. Quei dati suggerivano che persone simili si sarebbero deteriorate di circa 0,92 punti in dodici mesi.

È importante notare che il quadro complessivo a dodici mesi appare molto simile a quello osservato a nove mesi. Piuttosto che svanire nel tempo, il segnale appare sostanzialmente coerente, con i partecipanti trattati che mantengono la separazione dal declino previsto dalla storia naturale.

L’azienda ha anche riportato tendenze favorevoli in tutte e quattro le componenti che contribuiscono alla cUHDRS: funzione motoria, funzionamento quotidiano, velocità di elaborazione e prestazioni cognitive.

Incoraggiante, ma non ancora definitivo

Per quanto positivi possano apparire questi risultati, ci sono importanti limitazioni. Lo studio rimane relativamente piccolo, coinvolgendo solo poche dozzine di partecipanti. I confronti clinici vengono effettuati con dataset di storia naturale esterni piuttosto che con un ampio gruppo placebo concorrente seguito per un anno intero. Questo significa che i risultati non possono ancora dirci definitivamente se SKY-0515 rallenti la progressione della MH.

Tuttavia, i risultati si aggiungono a un modello crescente che emerge da diversi programmi di riduzione dell’huntingtina. Aggiornamenti recenti sia dal programma votoplam di Novartis che dalla terapia genica AMT-130 di uniQure hanno anche riportato tendenze cUHDRS incoraggianti. Sebbene ogni programma utilizzi una tecnologia diversa e ogni dataset abbia importanti avvertenze, vedere segnali simili emergere da più approcci di riduzione dell’huntingtina è incoraggiante per il settore e suggerisce che potremmo essere sulla strada giusta.

La coerenza non prova che la riduzione dell’huntingtina sia responsabile degli effetti riportati. Ma aumenta la fiducia che questi segnali meritino di essere seguiti con test rigorosi in studi più ampi. In definitiva, solo studi di Fase 3 ben dimensionati con un numero maggiore di partecipanti seguiti per periodi più lunghi saranno in grado di determinare se questi apparenti benefici si traducano in un effettivo rallentamento della progressione della malattia. Fondamentalmente, ora abbiamo prove da più studi che la riduzione dell’huntingtina sembra essere in gran parte sicura con le dosi testate in questi ultimi studi.

La questione PMS1

Un aspetto intrigante di SKY-0515 è il suo effetto su PMS1. Negli ultimi anni, prove crescenti hanno suggerito che l’espansione somatica potrebbe svolgere un ruolo chiave nel guidare la MH. PMS1 è una delle diverse proteine di riparazione del DNA coinvolte in questo processo. Riducendo i livelli di PMS1, SKY-0515 potrebbe potenzialmente influenzare un secondo meccanismo della malattia oltre alla produzione di huntingtina stessa.

Tuttavia, rimane un’importante avvertenza: attualmente non abbiamo prove dirette che le riduzioni di PMS1 riportate da SKY-0515 stiano effettivamente rallentando l’espansione somatica nei cervelli delle persone con MH, dove speriamo di vedere questo accadere per avere potenzialmente un impatto significativo sulla patologia guidata da questo processo.

Ma non avere questi dati non è sorprendente. Misurare l’espansione somatica nelle persone viventi è estremamente difficile, in particolare nel cervello, dove si pensa che il processo sia più rilevante. Di conseguenza, la riduzione di PMS1 da parte di SKY-0515 dovrebbe probabilmente essere vista attualmente come un effetto biologico interessante e potenzialmente importante piuttosto che come un meccanismo modificante la malattia provato.

Una delle domande chiave per il settore sarà come i ricercatori tenteranno di misurare e convalidare questo aspetto dell’attività del farmaco in studi futuri. Nuovi biomarcatori in grado di tracciare l’espansione somatica potrebbero eventualmente aiutare a rispondere se il targeting di PMS1 contribuisca in modo significativo al beneficio clinico.

Guardando al futuro

Insieme all’aggiornamento di Fase 1/2, Skyhawk ha annunciato che la porzione australiana e neozelandese del suo programma FALCON-HD ha completato l’arruolamento sei mesi prima del previsto, reclutando 144 partecipanti. Fantastico!! Lo studio globale FALCON-HD si è anche espanso a otto paesi e mira ad arruolare circa 400 partecipanti. Complessivamente, gli studi di Skyhawk hanno ora arruolato più di 175 persone con MH.

Per ora, il comunicato stampa che riporta i nuovi dati a 12 mesi rafforza in gran parte la storia emersa nelle analisi precedenti: SKY-0515 continua a ridurre l’huntingtina, continua a ridurre PMS1 e continua a mostrare tendenze cliniche incoraggianti che sono rimaste stabili durante un anno di trattamento. Ottime notizie per la comunità MH.

Se queste tendenze rappresentino un vero rallentamento della progressione della MH attraverso la riduzione dell’huntingtina e/o l’impatto sull’espansione somatica rimane la domanda critica a cui lo studio FALCON-HD in corso è progettato per rispondere.

Riassunto

• I nuovi dati a 12 mesi dello studio di Fase 1/2 di Skyhawk mostrano che SKY-0515 continua a ridurre i livelli di huntingtina espansa di circa il 69%, con effetti che rimangono stabili durante un anno di trattamento e nessun nuovo importante problema di sicurezza riportato.
• SKY-0515 è un “modulatore dello splicing” orale che riduce sia l’huntingtina che PMS1, una proteina di riparazione del DNA collegata all’espansione somatica delle ripetizioni CAG, offrendo un potenziale approccio a due punte per rallentare la MH.
• I partecipanti trattati con SKY-0515 hanno mostrato tendenze incoraggianti sulla scala clinica cUHDRS, mantenendo piccoli miglioramenti rispetto al basale e superando il declino previsto dalla storia naturale in 12 mesi.
• Sebbene promettenti, questi risultati provengono da un piccolo studio in fase iniziale e si basano su confronti con dataset di storia naturale esterni piuttosto che su un ampio gruppo placebo a lungo termine, quindi non possono ancora provare definitivamente che il farmaco rallenti la progressione della MH.
• I risultati si aggiungono a un crescente corpo di prove da più programmi di riduzione dell’huntingtina che suggeriscono che la riduzione dell’huntingtina può essere ottenuta in modo sicuro e può essere associata a tendenze cliniche favorevoli.
• Lo studio di Fase 2/3 FALCON-HD in corso, ora in arruolamento a livello globale, sarà fondamentale per determinare se il trattamento con SKY-0515 si traduca in un rallentamento significativo della progressione della malattia nelle persone con MH.