Maggio 2026: questo mese nella ricerca sulla malattia di Huntington

Maggio è stato un mese di slancio clinico e approfondimento molecolare. I dati a lungo termine del trial votoplam hanno continuato a rafforzare la fiducia in quel programma, la storia dell’AMT-130 ha preso una significativa svolta internazionale e tre articoli di scienza di base ci hanno offerto nuovi modi di pensare a come il cervello gestisce, e gestisce male, l’huntingtina tossica (HTT). Vediamo insieme cosa abbiamo imparato questo mese!

Temi che hanno unificato il mese

La proteina huntingtina: non solo un bersaglio, ma un intero ecosistema

Tre articoli di questo mese hanno esaminato l’HTT da diverse angolazioni. I dati clinici del votoplam hanno mostrato che ridurne i livelli può rallentare la progressione della malattia. Lo studio sull’ubiquitina ha dimostrato che quando il sistema naturale di pulizia del cervello non riesce a contrassegnare l’HTT per lo smaltimento, la malattia peggiora drasticamente. E lo studio sul siRNA ha mostrato che colpire il frammento HTT1a, più corto e tossico, è più efficace rispetto al colpire l’HTT a lunghezza intera. Insieme, questi lavori suggeriscono che la forma dell’HTT è importante, così come lo è la velocità con cui il cervello la elimina.

Il panorama normativo si sta rimodellando attivamente

Maggio ha portato due storie normative che puntano in direzioni diverse. L’AMT-130 sta seguendo un nuovo percorso attraverso l’MHRA del Regno Unito dopo una complicata interazione con la FDA, mentre la domanda europea della pridopidina, ritirata sei mesi fa, ha chiuso per ora quel capitolo in sordina. Avere informazioni accurate e complete su entrambi è esattamente il motivo per cui esiste HDBuzz.

La MH colpisce più di una persona

Per il secondo mese consecutivo, uno studio sull’assistenza ci ha ricordato che la portata della MH si estende oltre la persona con il gene. Uno studio olandese ha chiesto alle famiglie e ai caregiver professionisti come sia effettivamente una “buona assistenza” e ha scoperto che la risposta è più complicata di quanto qualsiasi lista di controllo possa catturare.

Comprensione della biologia dell’HD

Correggere la ricetta: ridurre una fetta di huntingtina

Un nuovo studio si è chiesto se colpire l’HTT a lunghezza intera o il frammento HTT1a, più corto e tossico, riduca più efficacemente i segni della malattia nei topi MH. Hanno scoperto che l’HTT1a è il bersaglio più importante. Usando il siRNA (una gomma molecolare che impedisce la produzione di proteine specifiche), i ricercatori hanno iniettato l’uno o l’altro trattamento nei topi MH. Entrambi hanno ridotto la proteina nell’ippocampo, ma solo il trattamento con HTT1a ha ridotto significativamente l’accumulo di proteine tossiche e corretto i cambiamenti nell’attività genica legati alla malattia.

Fondamentalmente, il tempismo è stato decisivo. I topi trattati precocemente o due volte sono andati significativamente meglio di quelli trattati più tardi. Ciò avvalora l’ipotesi che le terapie di riduzione dell’HTT progettate per colpire, o almeno includere, l’HTT1a possano funzionare meglio di quelle che non lo fanno.

Etichettare i rifiuti: il ricambio della Huntingtina tossica

Le tue cellule hanno una squadra di pulizia che contrassegna le proteine danneggiate con un post-it molecolare chiamato ubiquitina, indicandole per lo smaltimento. Un nuovo studio ha analizzato cosa succede quando l’HTT tossica non può più essere contrassegnata. La risposta è che le cose peggiorano notevolmente.

I topi che non potevano contrassegnare con l’ubiquitina la loro HTT tossica presentavano accumuli proteici più grandi, maggiore infiammazione cerebrale e una progressione più rapida dei sintomi motori. Il lato incoraggiante è che se il potenziamento del sistema dell’ubiquitina accelera l’eliminazione dell’HTT, potrebbe rappresentare una via terapeutica.

Un farmaco già approvato chiamato desonide ha mostrato una certa capacità di favorire questo contrassegno, e lo studio suggerisce di verificare se l’aggiunta di più “etichette per i rifiuti” all’HTT tossica possa rallentare la malattia.

Intrusi nel cervello: cosa rivela un modello suino sulle cellule immunitarie nella MH

I modelli murini non possono catturare tutto ciò che accade nel cervello umano. Un nuovo studio si è rivolto a un modello di maiale geneticamente modificato per la MH e ha scoperto qualcosa che i topi non potevano dirci sulla malattia. I ricercatori hanno scoperto che le cellule T citotossiche, che sono i killer addestrati del sistema immunitario, stavano invadendo il cervello e raggruppandosi vicino ai neuroni.

Normalmente, la barriera emato-encefalica tiene fuori queste cellule. Ma nei maiali MH, la microglia (le cellule immunitarie residenti nel cervello) rilasciava un segnale chiamato CCL8 che agiva come un invito, lasciando entrare le cellule T.

Quando le cellule cerebrali dei topi sono state modificate per produrre CCL8, le cellule T sono entrate e hanno peggiorato la perdita di neuroni. Il blocco di CCL8 ha invertito l’effetto. Si tratta di un potenziale percorso terapeutico entusiasmante, anche se è necessario molto più lavoro per stabilire se questo avvenga anche nelle persone.

Aggiornamenti sugli studi clinici

Due anni dopo: nuovi dati dall’estensione a lungo termine di PIVOT-HD per votoplam

I nuovi dati di PTC Therapeutics offrono il primo sguardo a due anni sui partecipanti all’estensione a lungo termine di PIVOT-HD, il trial di Fase 2 del votoplam, la pillola da assumere una volta al giorno che riduce l’HTT reindirizzando il suo messaggio RNA verso lo smaltimento.

I partecipanti allo stadio 2 dell’HD-ISS con la dose da 10 mg hanno mostrato un rallentamento del 52% della progressione della malattia sulla scala cUHDRS rispetto a una coorte di storia naturale corrispondente di ENROLL-HD; la dose da 5 mg ha mostrato un rallentamento del 28%. Questo schema dose-dipendente è esattamente ciò che si spera di vedere. L’NfL, un marcatore di danno alle cellule nervose, è rimasto al di sotto del valore basale a 24 mesi per entrambe le dosi. Questo è significativo perché l’NfL tipicamente aumenta nel tempo con il progredire della MH.

Per i partecipanti allo stadio 3, il quadro rimane incompleto: PTC ha descritto solo “potenziali segnali” e la scomposizione delle sottoscale non è stata ancora riportata. Alcuni dati sono ancora in sospeso, come i livelli della proteina HTT a 24 mesi, i dati completi dello stadio 3 e i risultati della risonanza magnetica cerebrale, attesi in un incontro scientifico entro la fine dell’anno.

Il trial di Fase 3 INVEST-HD di Novartis sta ora arruolando persone con TFC = 13 e primi segni motori.

Un secondo percorso: uniQure pianifica la richiesta di approvazione per AMT-130 nel Regno Unito

Il 30 aprile 2026, uniQure ha annunciato il successo di un incontro preliminare con l’MHRA del Regno Unito e prevede di presentare una domanda formale di autorizzazione all’immissione in commercio nel terzo trimestre del 2026, sulla base dei dati di Fase 1/2 a tre anni che mostrano un rallentamento della progressione della malattia di circa il 75% alla dose elevata.

Questo è importante perché l’MHRA opera indipendentemente dalla FDA, che all’inizio di quest’anno aveva richiesto un nuovo trial randomizzato e controllato con procedura sham prima di far avanzare l’AMT-130 nel percorso normativo. Agenzie diverse possono giungere, e di fatto giungono, a conclusioni diverse partendo dagli stessi dati.

Notevole è anche il fatto che il dottor Vinay Prasad, il direttore del CBER che si era opposto con più forza all’AMT-130, ha lasciato la FDA il 30 aprile e la sua posizione presso l’agenzia è attualmente vacante.

I dati a quattro anni dell’AMT-130 e un incontro di tipo B con la FDA sul design della Fase 3 sono entrambi attesi nel terzo trimestre del 2026. Seguiremo la situazione da vicino.

Domanda europea della pridopidina: un ritiro silenzioso

Questo mese abbiamo riferito che Prilenia ha ritirato la sua domanda di autorizzazione all’immissione in commercio in Europa per la pridopidina (Nurzigma) il 7 novembre 2025.

Nel luglio 2025, il comitato di esperti dell’EMA aveva raccomandato di rifiutare l’approvazione, rilevando che né il trial principale PROOF-HD né la sua analisi dei sottogruppi avevano dimostrato l’efficacia, e che la pridopidina non soddisfaceva i requisiti per il percorso di approvazione condizionata. Prilenia ha richiesto un riesame, per poi ritirarsi prima della sua conclusione.

Le persone che partecipano a trial in corso o a programmi di uso compassionevole non sono interessate. La comunità MH merita di sapere quando i processi normativi si concludono, in qualsiasi direzione, ed è per questo che lo stiamo segnalando ora.

Vivere con la MH

Il grande enigma dell’assistenza: come si presenta una “buona” assistenza nella malattia di Huntington

Un nuovo studio condotto nei Paesi Bassi ha riunito 22 familiari e caregiver professionisti di tre case di cura specializzate per la MH per chiedere: come si presenta effettivamente una buona assistenza? Entrambi i gruppi hanno concordato sugli elementi essenziali, come un personale qualificato e costante; struttura e prevedibilità; attenzione alla nutrizione e alla deglutizione; e un’assistenza emotiva che tratti i residenti come individui.

Le famiglie hanno anche sottolineato quanto sia scarsamente supportata la transizione verso l’assistenza residenziale. Lo studio fa emergere una lacuna reale: non esiste ancora una definizione coerente e concordata di assistenza di qualità nella MH, e le etichette di “centro specializzato” non sempre riflettono la realtà quotidiana. La ricerca futura deve dare voce direttamente alle persone che vivono con la MH.

Da HDBuzz

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Riassunto

• Uno studio sul siRNA ha scoperto che colpire l’HTT1a riduce l’accumulo di proteine tossiche e corregge i cambiamenti nell’attività genica in modo più efficace rispetto al colpire l’HTT a lunghezza intera, e che il trattamento precoce funziona meglio
• Quando i topi MH non potevano contrassegnare con l’ubiquitina l’HTT tossica per lo smaltimento, la malattia progrediva più velocemente, suggerendo che potenziare il sistema naturale di pulizia del cervello potrebbe essere terapeutico
• Un modello di maiale ha rivelato che le cellule T citotossiche invadono il cervello MH tramite un segnale CCL8 proveniente dalla microglia; il blocco di CCL8 ha ridotto l’ingresso delle cellule T e peggiorato la perdita di neuroni, rappresentando una possibile nuova via terapeutica, sebbene ancora in fase iniziale
• I nuovi dati a 24 mesi del votoplam hanno mostrato un rallentamento del 52% della progressione della malattia nei partecipanti allo stadio 2 dell’HD-ISS con 10 mg, con l’NfL rimasto al di sotto del valore basale; INVEST-HD è ora in fase di arruolamento
• uniQure prevede di richiedere l’approvazione dell’MHRA del Regno Unito per l’AMT-130 nel terzo trimestre del 2026; le discussioni normative negli Stati Uniti e i dati a quattro anni sono entrambi attesi nel terzo trimestre del 2026
• La domanda europea della pridopidina è stata ritirata nel novembre 2025 a seguito della raccomandazione dell’EMA di rifiutare l’approvazione
• Uno studio olandese ha rilevato che una buona assistenza per la MH dipende da personale qualificato, struttura, sintonia emotiva e un ambiente simile a quello domestico, ma mancano standard coerenti per un’assistenza di qualità nella MH