Due anni dopo: nuovi dati dall’estensione a lungo termine di PIVOT-HD per votoplam

Il 28 aprile 2026, PTC Therapeutics ha condiviso nuovi dati dall’estensione a lungo termine di PIVOT-HD, la sperimentazione clinica di Fase 2 di votoplam, la pillola giornaliera progettata per abbassare la proteina huntingtina (HTT) nelle persone con la malattia di Huntington (MH). Questo è il primo sguardo a come stanno andando i partecipanti al traguardo dei due anni e aggiunge un nuovo importante capitolo alla storia di votoplam.

Un breve riepilogo: cos’è votoplam e a che punto siamo?

Votoplam (precedentemente PTC-518) è un farmaco a piccole molecole che agisce alterando il modo in cui viene elaborato il messaggio RNA del gene HTT. Il farmaco fa sì che l’RNA venga inviato nel “cestino” della cellula prima che possa essere utilizzato per produrre la proteina HTT, riducendo i livelli sia della versione normale che di quella MH della proteina in tutto il corpo. A differenza di altri approcci di riduzione della HTT in fase di sviluppo, votoplam viene assunto come una pillola giornaliera, il che significa che non sono necessari interventi chirurgici o iniezioni.

Lo studio originale PIVOT-HD era uno studio di 12 mesi controllato con placebo che testava dosi di votoplam da 5 mg e 10 mg rispetto a una pillola di zucchero in persone con malattia allo Stadio 2 e Stadio 3 della scala HD-ISS. Ha raggiunto il suo endpoint primario, abbassando i livelli della proteina HTT nel sangue. Ha anche mostrato segnali precoci incoraggianti su alcune misure cliniche, particolarmente nei partecipanti allo Stadio 2.

Nel dicembre 2024, Novartis ha stretto una partnership con PTC per portare avanti votoplam e da allora ha lanciato lo studio globale di Fase 3, INVEST-HD. Al termine del periodo controllato con placebo di PIVOT-HD, a tutti i partecipanti è stata offerta la possibilità di continuare a assumere votoplam in uno studio di estensione a lungo termine. Coloro che avevano assunto il placebo sono stati randomizzati alla dose da 5 mg o da 10 mg. Tutti, partecipanti e ricercatori, rimangono in cieco rispetto a ciò che hanno assunto originariamente.

Le novità: i dati a 24 mesi

Gruppo di controllo

I nuovi risultati provengono da quell’estensione a lungo termine, al traguardo dei due anni. Questa è una distinzione importante rispetto allo studio originale perché non esiste più un gruppo placebo. Tutti i partecipanti a questa analisi hanno assunto votoplam per 24 mesi.

Per capire se il farmaco sta avendo un effetto sulla progressione della malattia, PTC ha confrontato i risultati dei partecipanti con quelli di un gruppo accuratamente abbinato di persone provenienti da ENROLL-HD, un grande registro internazionale sulla storia naturale che monitora la progressione della MH in decine di migliaia di persone da molti anni. Questo tipo di confronto, chiamato controllo della storia naturale, è un approccio ragionevole per gli studi a lungo termine, sebbene presenti dei limiti rispetto a uno studio controllato randomizzato.

Progressione della malattia

Il dato principale di questa recente pubblicazione è che i partecipanti che erano allo Stadio 2 HD-ISS all’inizio dello studio e che assumevano la dose da 10 mg hanno mostrato un rallentamento del 52% della progressione della malattia sulla scala cUHDRS rispetto alla coorte della storia naturale. Quelli con la dose da 5 mg hanno mostrato un rallentamento del 28%. Questo schema dose-dipendente (più farmaco, più effetto) è esattamente ciò che i ricercatori sperano di vedere e aumenta la fiducia nel fatto che il segnale osservato provenga dal farmaco: un’ottima notizia!

Danni alle cellule cerebrali

Inoltre, un biomarcatore chiamato catena leggera del neurofilamento (NfL), che misura il danno cellulare nervoso in corso, è rimasto al di sotto del valore basale a 24 mesi per i partecipanti a entrambe le dosi. Nei dati della storia naturale, il NfL in genere aumenta nel tempo nelle persone con la MH man mano che il loro cervello continua a deteriorarsi. Mantenerlo stabile o ridotto è un segno incoraggiante del fatto che votoplam potrebbe preservare la salute delle cellule cerebrali.

Sicurezza

I dati sulla sicurezza a 24 mesi hanno continuato a sembrare rassicuranti. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza con l’esposizione prolungata (il gergo clinico per indicare i partecipanti che assumono il farmaco per un periodo di tempo più lungo) e, cosa importante, nessun partecipante allo studio di estensione ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi gravi che si sono verificati non sono stati considerati correlati al trattamento. Per un farmaco che i partecipanti assumono ormai da un massimo di due anni, questa continua tollerabilità è di per sé un risultato importante.

E per le persone allo Stadio 3?

Per i partecipanti che erano allo Stadio 3 HD-ISS all’inizio dello studio, il quadro è meno chiaro. PTC ha descritto “potenziali segnali di rallentamento della progressione” a 24 mesi, il che sembra incoraggiante, ma utilizza un linguaggio decisamente più cauto rispetto ai risultati dello Stadio 2.

Ad aumentare l’incertezza c’è il fatto che PTC non ha ancora condiviso i risultati dei partecipanti allo Stadio 3 in ciascuno dei singoli test che compongono la cUHDRS. La cUHDRS combina misure di movimento, pensiero e funzione quotidiana in un unico punteggio, e sapere quali componenti si stanno muovendo e quali no è essenziale per capire cosa potrebbe fare votoplam in questo gruppo. Finché tali dati non saranno disponibili, il quadro dello Stadio 3 rimarrà incompleto.

Una nota sul SDMT: la MH colpisce ognuno in modo diverso

Uno dei dettagli più interessanti nei nuovi dati riguarda quali misure sembrano guidare il beneficio per le persone allo Stadio 2. La cUHDRS è un punteggio composito composto da quattro sottoscale:

• TFC (Capacità Funzionale Totale) – una misura della capacità di una persona di svolgere le attività quotidiane, come lavorare, gestire le finanze e vari compiti della vita
• TMS (Punteggio Motorio Totale) – misura i sintomi motori legati alla MH, come la corea e la distonia
• SDMT (Symbol Digit Modalities Test) – misura la velocità di pensiero e di elaborazione per valutare la funzione cognitiva
• SWRT (Stroop Word Reading Test) – misura l’attenzione e l’elaborazione per valutare la capacità cognitiva

Nel gruppo allo Stadio 2, sono state osservate tendenze favorevoli in tutte e quattro le sottoscale per la dose da 10 mg, ma i cambiamenti nei punteggi SDMT sono particolarmente degni di nota, suggerendo che potrebbe essere il motore principale del miglioramento della cUHDRS che vediamo in questo gruppo.

Il SDMT misura la rapidità con cui qualcuno riesce ad abbinare simboli a numeri, il che funge da indicatore per la velocità di elaborazione e l’attenzione visiva, entrambe colpite nella MH. Questa è una misura cognitiva, non motoria.

Questo contributo al beneficio osservato ci ricorda che la MH è una malattia individuale. Mentre alcune persone manifestano i sintomi motori in modo più evidente, altre scoprono che i cambiamenti cognitivi sono più centrali nella loro esperienza quotidiana della malattia. Un farmaco che rallenta significativamente la progressione della malattia rallentando il declino cognitivo potrebbe avere un’importanza enorme per le persone per le quali questo è l’aspetto più critico della patologia.

Perché Novartis ha scelto la popolazione che ha scelto per il suo studio di Fase 3

Questo ci porta a INVEST-HD, lo studio di Fase 3 sponsorizzato da Novartis. INVEST-HD arruolerà circa 770 persone con MH precoce, specificamente persone con un punteggio TFC esattamente di 13 e primi segni motori. Questo è lo stesso gruppo che ha mostrato il beneficio più chiaro in PIVOT-HD.

Vale la pena spiegare perché è stata scelta questa popolazione. Se Novartis avesse arruolato persone completamente pre-sintomatiche, prima di qualsiasi segno motorio o cognitivo, sarebbe stato difficile sapere se il farmaco stesse migliorando qualcosa, o solo se stesse tenendo a bada i sintomi.

Arruolando persone che hanno già sintomi precoci misurabili, INVEST-HD crea le condizioni per rilevare sia la stabilizzazione che il miglioramento. È un test più probante di ciò che il farmaco può fare.

Vale anche la pena notare che, sebbene abbiano selezionato una popolazione in cui ritengono sia più probabile vedere un beneficio, ciò non significa che, se votoplam avrà successo, non funzionerà per le persone in stadi più precoci o più avanzati della MH. Se i dati delle persone allo Stadio 2 sembreranno buoni, molto probabilmente amplieranno la platea di chi potrebbe essere un buon candidato per questo farmaco.

Cosa manca ancora

La recente pubblicazione dei dati è provvisoria e diverse informazioni non sono ancora state rese pubbliche. Novartis ha confermato che i dati completi dell’estensione a lungo termine a 24 mesi saranno presentati a un incontro scientifico più avanti nel 2026. Quindi, anche se per ora stiamo lavorando con i risultati principali, un quadro più completo deve ancora arrivare.

La riduzione della HTT era l’endpoint primario dello studio originale PIVOT-HD e, a 12 mesi, votoplam ha mostrato una riduzione duratura e dose-dipendente. I campioni di HTT a 24 mesi non sono ancora stati analizzati, quindi non abbiamo la conferma che questa riduzione sia mantenuta al traguardo dei due anni. Ci aspettiamo che lo sia, ma la conferma è importante.

Per i partecipanti allo Stadio 3 HD-ISS, ci manca ancora la scomposizione completa di come i partecipanti si sono comportati in ciascuno dei singoli test che compongono il punteggio cUHDRS. La cUHDRS combina misure di movimento, pensiero e funzione quotidiana in un unico punteggio, e sapere quali componenti si stanno muovendo e quali no è essenziale per capire cosa stia effettivamente facendo votoplam in questo gruppo. Tale scomposizione manca ancora per lo Stadio 3, il che significa che stiamo lavorando con un quadro incompleto.

Anche i dati della risonanza magnetica cerebrale dello studio di estensione sono stati segnalati come imminenti. La risonanza magnetica può fornire informazioni sul fatto che il volume cerebrale venga preservato, ma è fondamentale notare che questa misura è difficile da interpretare nella MH. I cambiamenti del volume cerebrale possono riflettere molteplici processi, tra cui non solo la perdita di cellule cerebrali ma anche la neuroinfiammazione, e non è sempre possibile distinguere i due aspetti. Riferiremo sui dati della risonanza magnetica quando saranno disponibili, ma richiederanno un’interpretazione attenta.

Infine, vale la pena notare che il confronto con la storia naturale, sebbene accuratamente costruito utilizzando i dati di ENROLL-HD, non è la stessa cosa di un confronto diretto randomizzato controllato con placebo. INVEST-HD, ora in corso, è progettato per fornire esattamente questo.

Riassunto

• Votoplam è una pillola giornaliera che riduce la proteina HTT; ha raggiunto il suo endpoint primario nello studio di Fase 2 PIVOT-HD ed è ora in fase di sviluppo da parte di Novartis
• I nuovi dati a 24 mesi provengono dallo studio di estensione a lungo termine, in cui tutti i partecipanti assumono votoplam e la progressione è confrontata con una coorte di storia naturale abbinata di ENROLL-HD – non c’è più un gruppo placebo
• Nei partecipanti allo Stadio 2 HD-ISS, la dose da 10 mg ha mostrato un rallentamento del 52% della progressione della malattia sulla cUHDRS; la dose da 5 mg ha mostrato un rallentamento del 28%; uno schema dose-dipendente che aumenta la fiducia nel segnale
• Il NfL, un marcatore del danno alle cellule nervose, è rimasto al di sotto del valore basale a 24 mesi per entrambe le dosi, in contrasto con gli aumenti tipicamente osservati nella storia naturale
• Il beneficio dello Stadio 2 sembra essere guidato da tutte e quattro le sottoscale cUHDRS, in particolare dal SDMT, una misura cognitiva della velocità di elaborazione
• Per i partecipanti allo Stadio 3 HD-ISS, sono stati osservati solo “potenziali segnali” di beneficio e i dati chiave delle sottoscale, incluso il SDMT, non sono ancora stati riportati per questo gruppo
• Novartis ha lanciato lo studio di Fase 3 INVEST-HD, rivolto a persone con una TFC esattamente di 13 e primi segni motori, una popolazione in cui PIVOT-HD ha mostrato il suo segnale più forte
• Ancora in sospeso: livelli della proteina HTT a 24 mesi, dati completi delle sottoscale dello Stadio 3 e risultati della risonanza magnetica cerebrale