Simposio biennale Milton Wexler HD2026 – Giorno 2

Siamo tornati per il secondo giorno del Simposio biennale Milton Wexler 2026 a Boston, Massachusetts, con la Huntington’s Disease Foundation. I seminari scientifici di oggi hanno coperto una vasta gamma di argomenti, dall’instabilità somatica e i biomarcatori clinici, all’intelligenza artificiale (IA) e al comportamento della proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH.. Cominciamo!

Partire dalla genetica umana della MH per studiare i modificatori della riparazione del DNA

Questa mattina si comincia con interventi focalizzati sulla genetica della MH e su come le macchine di riparazione del DNA influenzino l’esordio e la progressione dei sintomi nelle persone con MH. La prima relatrice è stata Vanessa Wheeler, la cui ricerca analizza alcune delle macchine molecolari che guidano l’instabilità somatica, ovvero il processo attraverso il quale il numero di ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH può aumentare in alcune cellule nel tempo. Anche se l’instabilità somatica potrebbe sembrare un’idea nuova, Vanessa inizia ricordandoci la sua lunga storia nel campo della MH, iniziata poco dopo la mappatura del gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 nel 1993. Grazie allo sviluppo di strumenti e set di dati, ora comprendiamo molto meglio come questo processo guidi la MH.

Vanessa e altri ricercatori hanno studiato come le variazioni genetiche esterne al gene della MH che influenzano i sintomi, note come modificatori genetici, possano influire sui livelli di instabilità somatica. Partendo dai dati umani, sono passati ai modelli murini di MH per capire meglio come funziona questo processo, e hanno trovato geni che aumentano o diminuiscono il tasso di instabilità. Questo è un lavoro importante per capire: 1. cosa guida questo processo nella MH e 2. quali di questi geni potrebbero essere un buon bersaglio farmacologico per rallentare la malattia.

Un modificatore che si è distinto in questo lavoro è ATAD5. Nei topi privi di ATAD5, il team di Vanessa ha osservato una maggiore stabilità delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH. Questo è risultato vero sia nel fegato che nello striato, una parte profonda del cervello colpita dalla MH. Successivamente hanno eseguito degli studi genetici complessi, creando topi privi di più modificatori. È emerso che ATAD5 lavora separatamente rispetto ad altre macchine di riparazione del DNA più comunemente studiate, come un modificatore chiamato FAN1. Un altro gene modificatore che hanno analizzato è LIG1. Questo modificatore influisce sull’instabilità, ma aiuta anche le cellule a sopravvivere, quindi probabilmente non è un buon bersaglio farmacologico.

Uno dei bersagli principali nel campo della MH è MSH3: è il target su cui stanno puntando Latus e Loqus23, come abbiamo sentito ieri. MSH3 è ben noto per guidare l’instabilità generale, ma non è ancora chiaro esattamente quando ciò avvenga durante la vita di una persona con MH. Per approfondire, Vanessa ha rimosso MSH3 in diversi momenti della vita di topi MH. Prima veniva rimosso MSH3, migliore era l’effetto nel rallentare l’instabilità, ridurre gli ammassi tossici di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 e controllare quali geni venissero attivati o disattivati. Ciò suggerisce che i farmaci che colpiscono MSH3 dovrebbero essere testati precocemente nella MH.

Come altri ricercatori, Vanessa è interessata anche al frammento HTT1a e a come viene prodotto. È emerso che i topi privi di MSH3 producono anche meno HTT1a. Sembra che ciò accada perché ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH più lunghe portano a una maggiore produzione di HTT1a, quindi rallentare l’instabilità influisce sulla quantità di HTT1a prodotta.

Il team di Vanessa sta anche sviluppando nuovi modi per misurare le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH, una cellula alla volta. Questi nuovi strumenti sono importanti nella ricerca sulla MH: i genetisti più esperti hanno opinioni divergenti sul perché un metodo possa essere più problematico di un altro. L’utilizzo di più approcci può darci maggiore fiducia nei dati.

Modificatori genetici dei sintomi psichiatrici, motori e cognitivi nella MH

Successivamente, abbiamo ascoltato Qingqin Li, che studia anch’essa i modificatori genetici della MH. Si tratta di differenze genetiche esterne al gene della MH che possono influenzare quando i sintomi iniziano o come progrediscono. Qingqin è interessata a come collegare i dati genetici con le informazioni cliniche sulla MH, per capire cosa guidi sintomi specifici e trovare bersagli farmacologici che ci aiutino a trattare i diversi aspetti della malattia.

Per fare questo, servono dati genetici, quindi Qingqin e il suo team stanno sequenziando i genomi completi dei partecipanti a Enroll-HD. Si tratta di oltre 20.000 campioni, ognuno dei quali è collegato (in forma anonima) a un partecipante allo studio, insieme a tutti i dati delle loro valutazioni cliniche. Circa 14.000 di questi campioni saranno analizzati in modo ancora più approfondito, per sequenziare con precisione il gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Non è facile, perché le lunghe ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH possono interferire con molti metodi di sequenziamento di routine.

Qingqin e il suo team hanno molti assi nella manica per l’analisi e, con tutti questi dati a disposizione, stanno iniziando a studiare le tendenze. Stanno osservando quali marcatori genetici si associano generalmente ai sintomi cognitivi, dell’umore e del movimento della MH. Hanno approfondito ulteriormente per vedere quali geni influenzano i tempi della diagnosi e la comparsa di sintomi specifici, come l’irritabilità e l’apatia. In questa analisi sono emersi alcuni nomi familiari, tra cui i geni FAN1 e MSH3.

Oltre ai singoli geni, Qingqin e il suo team hanno analizzato intere reti di geni che potrebbero operare in parallelo per guidare i diversi segni della MH. Insieme alle reti di geni legati alla riparazione del DNA, vedono connessioni con i geni che regolano il modo in cui le proteine vengono monitorate e inviate ai “cestini dei rifiuti” della cellula. Rispetto agli studi precedenti che collegavano genetica e sintomi, questo rappresenta una nuova strada per la ricerca sulla MH.

Per scoprire come la genetica si associ ai diversi aspetti della MH, abbiamo bisogno di enormi set di dati per garantire che gli studi abbiano una potenza sufficiente, e di molti scienziati che li analizzino da diverse angolazioni e utilizzando una moltitudine di tecniche matematiche. Siamo grati ai ricercatori sulla MH come Qingqin che sostengono la collaborazione tra scienziati e la creazione di consorzi per analizzare i big data.

La terza ruota che guida la MH

A Qingqin è seguito James (Jim) Gusella, un titano nel campo della MH. Jim ha descritto due dei fattori chiave della MH: 1. Avere un gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 con una ripetizione CAG espansa e 2. L’espansione somatica della ripetizione CAG durante la vita di una persona. Il suo intervento si è concentrato su un potenziale terzo fattore della MH: altri modificatori genetici che possono influenzare l’inizio dei sintomi. Jim ha esortato il pubblico a ricordare che ce ne sono molti che potrebbero avere poco a che fare con il gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 o con i percorsi di riparazione del DNA che guidano l’espansione del CAG. In realtà non sappiamo ancora esattamente come potrebbero funzionare questi modificatori della “terza ruota”!

Jim sottolinea che non tutte le cellule del cervello sono colpite allo stesso modo dalla MH, quindi forse questo ci darà qualche indizio su come funzionano questi modificatori meno studiati. Un gene che ha evidenziato è TCERG1, un modificatore trovato in un recente GWAS (uno studio approfondito su migliaia di genomi MH). TCERG1 è stato descritto originariamente più di 20 anni fa come un modificatore dei segni e dei sintomi della MH. È interessante notare che, come il gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, anche TCERG1 ha una sequenza ripetuta, la cui lunghezza sembra essere importante per la sua influenza nella MH. Nelle persone che portano già il gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espanso, ripetizioni più lunghe in TCERG1 sembrano portare a segni e sintomi più precoci della MH.

Un altro di questi potenziali modificatori è MED15, un componente di una enorme macchina molecolare chiamata Mediator che aiuta a controllare quali geni vengono accesi e spenti. Alcuni cambiamenti nel codice genetico di MED15 sembrano causare l’inizio dei sintomi della MH ancora più precocemente. Anche MED15 è una proteina contenente ripetizioni (notate uno schema qui?!) e ha una ripetizione CAG, proprio come l’HTT. Questa volta la connessione della genetica di MED15 con i sintomi della MH è stata un po’ più complessa quando Jim ha spiegato la sua analisi, ma anche in questo caso sembra esserci una sorta di influenza di MED15 sulla MH.

Jim ha evidenziato diversi potenziali modificatori aggiuntivi che potrebbero agire in luoghi inaspettati, come tra diverse copie di DNA, nei mitocondri che producono energia o con i partner della proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH.. Jim è un altro eminente scienziato della MH che apprezza la condivisione e il feedback sui dati preliminari, quindi queste analisi sono ancora in corso, ma potrebbero fornirci indizi sulla “terza ruota” coinvolta nella MH!

Tracciare la riparazione del DNA nei sistemi viventi

Successivamente abbiamo ascoltato Judith Praena-Fernandez che ci ha parlato del suo lavoro per sviluppare modi migliori per rilevare l’attività di riparazione del DNA che guida l’instabilità somatica in un modello murino di MH. Sebbene l’espansione somatica sembri essere importante per determinare quando i segni e i sintomi della MH potrebbero iniziare, l’intero processo avviene in un periodo di tempo molto lungo nelle persone, rendendo difficile per gli scienziati tracciarlo e monitorarlo. Questo è un ostacolo per le terapieTerapie Trattamenti che sperano di rallentare l’instabilità somatica: come sapremo se funzionano?

Judith e il suo team hanno lavorato per trovare nuovi modi per misurare la riparazione del DNA come indicatore per tracciare l’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH. Il loro metodo si chiama URSA, che sta per sintesi non programmata di riparazione del DNA. Usano speciali lettere del DNA che fungono da fari per segnare quando e dove avviene la riparazione del DNA in diversi modelli di MH, a partire dalle cellule in coltura.

Hanno scoperto che lo stesso gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 viene riparato molto nei modelli di MH e hanno confermato che MSH3 è un attore importante in quel processo. Passando dai modelli di MH, hanno poi applicato questo nuovo approccio a campioni di sangue umano, con grande successo! Successivamente sono tornati ai topi MH, effettuando ancora più controlli per assicurarsi che il loro approccio funzionasse. Hanno scoperto che il gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espanso stesso era il gene PIÙ riparato in questi topi e questo accadeva nella parte del gene che contiene le lettere ripetute del DNA CAG.

Judith e il suo team sperano che questa nuova tecnica possa essere utilizzata per tracciare l’attività di riparazione del DNA che porta all’espansione somatica del numero di CAG del gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. In definitiva, abbiamo bisogno di metodi come questo per i futuri studi clinici per aiutare a valutare se i farmaci che cercano di rallentare questo processo stiano funzionando.

Un nuovo modo per eliminare i rifiuti di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 nella cellula

L’ultimo intervento della sessione sui modificatori è stato di Asa Petersen, che ha studiato una proteina chiamata SIDT2 e il suo legame con la MH. Asa studia diversi modi in cui potremmo inviare l’HTT ai rifiuti cellulari, concentrandosi su un processo chiamato autofagia. È interessata a una particolare variante di autofagia che colpisce il materiale genetico.

È emerso che SIDT2 si attacca alla ripetizione CAG nel messaggio genetico dell’HTT e sembra essere in grado di aiutare a inviarlo ai rifiuti della cellula, riducendo il numero di ammassi tossici di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Nelle persone con MH, si trova generalmente meno proteina SIDT2 nello striato (la regione cerebrale più vulnerabile nella MH) rispetto ai controlli. La SIDT2 presente sembra rimanere bloccata negli ammassi, suggerendo che potrebbe non funzionare correttamente per mantenere le cellule cerebrali libere dai rifiuti molecolari.

Per dare seguito a questi risultati nelle cellule, Asa e il suo team sono passati ai topi che modellano la MH. I loro risultati in vivo sono stati simili: i topi MH hanno meno SIDT2 funzionale e più ammassi tossici di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Potenziare la SIDT2 sembrava migliorare questi segni della MH in questi modelli. Resta da vedere se possa essere un buon bersaglio per un farmaco, ma come è stato commentato dal pubblico, è fantastico avere un altro pezzo sulla scacchiera dell’abbassamento dell’HTT.

Nuove tecnologie e nuove analisi nella ricerca di biomarcatori per la MH

Il nostro prossimo intervento è stato di Niels Skotte, che ha proposto un nuovo modo di approcciare i biomarcatori della MH. Un biomarcatore è semplicemente qualcosa che possiamo misurare, ad esempio nel sangue o attraverso l’imaging, per capire quanto la MH sia progredita o se un farmaco stia funzionando. C’è stata un’entusiasmante esplosione di terapieTerapie Trattamenti in fase di sviluppo, ma è ancora difficile misurare i cambiamenti cerebrali in modo accurato e non invasivo. Questo è fondamentale perché, man mano che gli studi clinici procedono, avremo bisogno di modi per confermare che i nuovi farmaci stiano colpendo i loro bersagli e proteggendo il cervello nelle persone con MH.

Il lavoro di Niels propone di misurare più biomarcatori contemporaneamente nel liquido spinale (CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale.) e di utilizzare modelli matematici per capire cosa significhi il loro cambiamento in tandem. Questo può potenzialmente fornire una visione più dettagliata sia della progressione della MH che di eventuali effetti di una terapia sperimentale.

Abbiamo una ricchezza di dati che ci parla della biologia della MH. Le analisi “omiche” su larga scala osservano su grande scala i cambiamenti che avvengono nelle proteine, nell’RNA, nei lipidi (grassi) e altro ancora. Poiché i livelli proteici sono comparativamente stabili, Niels guarda alle analisi “proteomiche” per i biomarcatori della MH. Nota che gli attuali candidati biomarcatori come PENK e NfL possono cambiare anche in altre malattie e con lesioni cerebrali, il che può complicare l’analisi per sapere cosa significhino i valori letti. Ma quando questi due vengono analizzati insieme, sono ancora più efficaci nel tracciare il corso della MH.

Niels sta partendo da questo, aggiungendo HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, PENK e NfL alla stessa analisi e applicando molteplici tecnologie all’avanguardia per misurare i loro livelli nel CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale.. Utilizza campioni e dati da un grande studio sul CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale. umano chiamato HDClarity. Diverse tecnologie sembrano funzionare meglio per diversi biomarcatori. Con una combinazione di statistica e tecnologia per misurare i livelli proteici, Niels e colleghi possono mappare quali approcci siano migliori in contesti diversi e come si completino a vicenda per corrispondere al meglio a ciò che sappiamo sul numero di ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH e sullo stadio della MH.

Oltre ai soliti sospetti come HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, PENK e NfL, Niels ha esaminato altre proteine note per essere coinvolte nella biologia della MH, per vedere quanto bene traccino la lunghezza del CAG e altri punteggi relativi all’età e al carico della malattia. Studi come questi generano una TONNELLATA di dati che possono essere difficili da vagliare per un essere umano. Ma ora abbiamo fantastici strumenti di IA che possono aiutarci a ottenere approfondimenti e individuare tendenze. Niels sta usando ogni sorta di nuovi trucchi di IA per comprendere meglio tutti questi dati sui biomarcatori.

L’IA può aiutarci a risolvere la malattia di Huntington?

Successivamente abbiamo ascoltato Steve Finkbeiner che ci ha parlato di tutti i nuovi fantastici modi in cui possiamo usare gli strumenti e le piattaforme di IA per cercare di rispondere a domande di ricerca biomedica, pertinenti al campo della MH. Steve pensa che uno dei motivi per cui è così difficile sviluppare nuovi farmaci attraverso gli studi clinici sia perché la biologia umana è così complessa. Steve lavora con l’IA da più tempo di molti scienziati – più di 13 anni! – e sente che l’IA può davvero aiutarci a muoverci verso soluzioni per la MH.

Anni fa, Steve e il suo team hanno sviluppato una forma di microscopia robotica, un modo per scattare immagini di singole cellule e monitorare la loro salute per lunghi periodi di tempo in risposta a diversi farmaci e stimoli. Ciò consente loro di studiare tonnellate di condizioni e variabili diverse.

Utilizzando questi sistemi, il suo gruppo ha dimostrato che le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH espanse influenzano la salute cellulare, mentre la rimozione dell’HTT può effettivamente migliorarla. Usando l’IA per analizzare come le cellule cambiano in forma, dimensione e complessità, hanno visto che le cellule con CAG espanso diventavano più grandi, mentre le cellule senza HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 diventavano più piccole! Possono anche prendere dati “omici” su grandi set di RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. e proteine e usare l’IA per identificare schemi in ciò che cambia nel tempo nelle cellule MH, trovando modelli che sarebbe difficile per gli esseri umani individuare.

Steve spiega che gli algoritmi di IA di “deep learning” contengono strati di unità matematiche che collaborano per eseguire diverse funzioni. È così che l’IA può guardare un’immagine e identificare che si tratta di un gatto, di un fiore o di un redattore di HDBuzz che mangia un hot dog, forse. Lavorando in collaborazione con Google, Steve e il suo team sono stati in grado di inserire immagini di cellule in un algoritmo di IA di deep learning, per identificare schemi su come le cellule cambiano nel tempo in diversi contesti patologici.

La MH deriva sempre dallo stesso gene, ma malattie come la SLA possono avere diverse cause genetiche o insorgere “sporadicamente”, senza una causa nota. Usando cellule in coltura che modellano la SLA, Steve ha studiato diverse forme di SLA per cercare diverse “firme” che potrebbero definire le forme genetiche e sporadiche. A differenza dell’occhio umano, l’IA può distinguere la differenza tra cellule SLA e di controllo, indipendentemente dal tipo di SLA modellato dalle cellule. Ciò suggerisce che esiste una “firma” della SLA nelle cellule, uno schema che un essere umano non avrebbe potuto identificare facilmente da solo.

Lavorando a ritroso con ulteriori strumenti di IA, hanno identificato le caratteristiche che indicavano che una cellula era affetta da SLA. Sembrava essere un difetto nella membrana attorno al nucleo, l’involucro che mantiene il DNA e il macchinario nucleare, così importanti, separati dal resto della cellula.

Steve ci sta mostrando altri esempi di come l’IA possa essere utile nella patologia, aiutando a identificare le caratteristiche della malattia nei tessuti o persino a diagnosticare la malattia. L’IA è stata notevolmente accurata, spesso quanto un patologo esperto. Ciò suggerisce che gli strumenti di IA possono essere utili per imparare di più dal tessuto umano. Un altro esempio dell’utilità dell’IA in medicina è individuare caratteristiche sottili di malattie distinte che sembrano piuttosto simili. Ad esempio, può essere difficile distinguere la “malattia di Parkinson con demenza” dalla “demenza a corpi di Lewy” perché hanno caratteristiche molto simili nei tessuti. Ma gli strumenti di IA possono farlo!

Steve descrive un “microscopio pensante” in grado di eseguire esperimenti in piastre di cellule con un intervento umano minimo. Usando l’attivazione luminosa può focalizzarsi al livello delle singole cellule, stimolando o trattando particolari cellule e poi usando l’IA per analizzare i dati in tempo reale e decidere i passi successivi. Wow!

Domande aperte sulla proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15

La prossima è stata l’editor di HDBuzz Rachel Harding! Ha iniziato incoraggiando gli scienziati tra il pubblico a considerare di scrivere per HDBuzz. Siamo sempre alla ricerca di ricercatori appassionati di MH che ci aiutino a portare nuove scoperte ai nostri lettori.

Rachel è una biologa strutturale che studia la forma e i modelli di ripiegamento delle proteine. Le è stato affidato il compito di fornire una panoramica delle domande attuali che gli scienziati si pongono sulla struttura dell’huntingtina e sul suo ruolo nelle cellule, nonché sui sistemi che mantengono le proteine in equilibrio. Quali domande rimangono e come possono collaborare gli scienziati della MH per rispondere? Ha riassunto un recente workshop della HDF focalizzato sulla complessa struttura e funzione della proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Persino definire la proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 stessa, con i suoi numerosi frammenti e modi di ripiegarsi e ammassarsi, è complesso.

Rachel ha parlato di alcune delle grandi domande su cui gli scienziati stanno lavorando in questo ambito: cosa fa l’huntingtina? Quali forme di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 sono dannose? Quali pezzi coordinano particolari attività nella cellula? E, cosa importante, quali forme o parti di huntingtina dovremmo colpire con i farmaci? Rachel ha anche notato che la MH è una malattia in cui i livelli di molte proteine perdono l’equilibrio. A volte il contesto in cui studiamo la proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 può influenzare i risultati, e i risultati ottenuti con approcci diversi possono essere in totale opposizione!

Dato che il campo si è recentemente concentrato così tanto sull’instabilità somatica, Rachel è interessata a cosa significhi effettivamente per la proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 quando ci sono espansioni di ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH molto grandi nel gene della MH. Ad esempio, se una cellula acquisisce 500 ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH nel gene della MH nel tempo, la cellula sta effettivamente producendo quella proteina ENORME?

Rachel ci ricorda anche che le aziende nel settore della MH stanno prendendo di mira l’huntingtina da molte angolazioni diverse, in termini di pezzi che queste terapieTerapie Trattamenti sperimentali colpiscono, l’approccio per rimuoverla e i modi in cui i farmaci vengono somministrati. Al momento, la stragrande maggioranza degli approcci terapeutici prende di mira il DNA o l’RNA, in modo che la proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 stessa venga prodotta in quantità molto inferiori.

Come biologa strutturale, Rachel è interessata a sviluppare modi per colpire l’HTT espansa a livello proteico. A tal fine, il suo team sta creando degradatori e strumenti che la colpiscono non con “mazze genetiche” ma con attacchi mirati basati su una comprensione dettagliata della forma e della funzione dell’HTT.

Le proteine PolyQ aiutano a controllare le reti di geni

La prossima è stata Joanna Wysocka, che ha parlato delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH in altre proteine e di come si siano sviluppate e siano persistite durante l’evoluzione. Sono piuttosto abbondanti nei fattori di trascrizione, proteine che coordinano gli interruttori genetici on/off nelle cellule.

In geni diversi dall’HTT, le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH possono portare a malattie quando si espandono. Un gene che Joanna evidenzia è FOXP2, che ha più di 40 ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH nel suo normale codice genetico di lettere del DNA. Come per l’HTT, la ripetizione CAG in FOXP2 codifica anche un tratto polyQ all’interno della proteina, una sequenza dell’amminoacido chiamato glutammina (Q).

All’altra estremità di questa molecola proteica c’è una sezione speciale dove il DNA può legarsi, aiutando la proteina a controllare quali geni vengono accesi e spenti. Quando il dominio di legame del DNA è alterato, la proteina FOXP2 non funziona bene, formando ammassi. Alcune delle sue proprietà possono essere ripristinate quando il polyQ viene tagliato via. Questo è vero anche per altre proteine che regolano quali geni vengono accesi o spenti.

Il modo in cui queste proteine contenenti polyQ si spostano tra il lavoro nel nucleo e la permanenza in questi ammassi è controllato anche da “decorazioni” chimiche sulle proteine. L’aggiunta di queste decorazioni può “sfrattare” proteine come FOXP2 dal DNA e inviarle negli ammassi, cambiando il loro modo di funzionare.

Questo potrebbe sembrare un grande sforzo per le cellule, ma questo sistema altamente regolabile è essenziale per garantire che i geni vengano accesi e spenti esattamente quando servono. Questo è particolarmente importante per organismi complessi come gli esseri umani! Questi dati suggeriscono che i polyQ potrebbero essere importanti per l’evoluzione di specie con cervelli e sistemi nervosi complicati, come le persone, ma Joanna ci ricorda che questa è solo un’idea che sta proponendo: è un concetto difficile da dimostrare!

Joanna cambia argomento per spiegarci perché questo è importante per la MH. L’aggiunta di domini di legame del DNA ai frammenti di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 con lunghe Q può impedire loro di formare ammassi tossici! Tuttavia, questo effetto di salvataggio diventa sempre più debole man mano che la lunghezza della Q aumenta.

Tracciare gli ammassi di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15

L’ultimo intervento della giornata è di Xin Zhang, che sta studiando come l’ammassarsi delle proteine possa stressare le cellule, considerato da molti un fattore chiave della MH. Gli scienziati hanno vari modi per definire i diversi tipi di ammassi proteici, in base a come appaiono, come si dissolvono nei detergenti, con chi si accompagnano nelle cellule e cosa li circonda. Le proteine si comportano diversamente nelle cellule vive rispetto alle provette e ci sono diversi tipi di strumenti chimici che possono essere utilizzati per comprendere le proteine ammassate in entrambi questi contesti.

Xin e il suo team sviluppano strumenti specializzati utilizzando luce e tag chimici per definire meglio il tipo e la forma degli ammassi proteici (aggregati). Alcuni di questi strumenti consentono al suo team di osservare le proteine formare ammassi in tempo reale e nelle cellule vive, per definirne meglio la posizione e le dimensioni.

Questi esperimenti chimici super-tecnici possono anche aiutare a definire la forma, la viscosità, lo stato chimico e altre caratteristiche degli aggregati. Xin può quindi utilizzare i suoi strumenti per monitorare cosa succede quando le cellule sono stressate o quando vengono somministrati farmaci per dissolvere gli ammassi proteici che causano la malattia.

Questi strumenti potrebbero essere utili per gli scienziati della MH che studiano l’ammassamento dell’HTT per studiare la proteina e monitorare gli effetti degli interventi. Sebbene i dettagli di questo lavoro siano al di sopra delle competenze di molti scienziati della MH presenti in sala (noi inclusi!), siamo felicissimi che chimici esperti stiano pensando alla MH!

L’ultimo giorno di HD2026 è domani

Questo conclude tutto per HD2026 per oggi. Torneremo domani per l’ultimo giorno di questo incontro, riportando aggiornamenti sulle nuove frontiere della ricerca sulla MH, ulteriori approfondimenti sulla proteina HTT1a e molta altra fantastica nuova scienza che sta aiutando ad alimentare nuove idee per farmaci e futuri studi clinici.

Sintesi dei punti salienti:

• L’espansione somatica del CAG rimane un obiettivo principale per la ricerca sulla MH, con nuovi lavori sul ruolo dei modificatori della riparazione del DNA tra cui MSH3, ATAD5 e FAN1. Gli studi sui topi suggeriscono che colpire MSH3 precocemente possa avere il maggiore impatto nel rallentare l’espansione e i successivi cambiamenti legati alla MH.
• La genetica sta rivelando ulteriori fattori trainanti della MH oltre all’espansione del CAG stessa. Analisi su larga scala dei dati di Enroll-HD stanno collegando la variazione genetica a specifici sintomi motori, cognitivi e psichiatrici, mentre modificatori come TCERG1 e MED15 indicano meccanismi di malattia che vanno oltre i noti percorsi di riparazione del DNA.
• Biomarcatori migliori potrebbero aiutare i ricercatori a capire prima se i farmaci sperimentali stiano funzionando. I nuovi approcci includono la misurazione dell’attività di riparazione del DNA come indicatore dell’espansione somatica e la combinazione di più biomarcatori del CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale., come HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, PENK e NfL, per costruire un quadro più completo della progressione della malattia e degli effetti del trattamento.
• L’IA sta diventando uno strumento sempre più potente per dare un senso alla complessa biologia della MH. I ricercatori stanno usando l’IA per analizzare enormi set di dati di biomarcatori, identificare sottili firme della malattia in cellule e tessuti e persino sviluppare “microscopi pensanti” in grado di analizzare gli esperimenti e adattare ciò che fanno in tempo reale.
• Ci sono ancora domande fondamentali sulla proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH. e nuovi modi per affrontarle. I ricercatori stanno lavorando per capire quali forme di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 siano dannose e debbano essere mirate terapeuticamente, mentre vengono sviluppati nuovi strumenti chimici per degradare con precisione l’HTT e tracciare come le proteine polyQ espanse si formano e si comportano nelle cellule.