Luglio 2026: questo mese nella ricerca sulla malattia di Huntington

Luglio è stato un mese di notizie difficili e di continui progressi nella ricerca sulla malattia di Huntington (MH). La storia del tominersen, lunga un decennio e con oltre 1.500 famiglie alle spalle, è giunta al termine. Nel frattempo, nei laboratori e nelle cliniche, i ricercatori hanno continuato a costruire gli strumenti e le conoscenze che daranno forma a ciò che verrà dopo. Entrambi gli sviluppi fanno parte del riepilogo di questo mese.

Temi che hanno unificato il mese

La fine di un capitolo, non la fine del libro

L’annuncio di Roche dell’interruzione di due dei suoi programmi sulla MH è stato davvero deludente e lascia dietro di sé alcune domande senza risposta. La huntingtina è stata abbassata a sufficienza nelle regioni cerebrali che contano di più? 16 mesi sono stati sufficienti? Come se la sono cavata i partecipanti che hanno assunto il farmaco più a lungo? Un diverso approccio di abbassamento farebbe meglio? Speriamo di avere la risposta a queste domande, e ad altre ancora, una volta condiviso il set di dati completo.

Strumenti migliori per vedere cosa sta succedendo davvero

Due degli articoli di questo mese hanno evidenziato il problema sollevato dai risultati di Roche: non possiamo ancora vedere direttamente la huntingtina tossica in un cervello vivo. Un nuovo tracciante PET e un nuovo set di “ganci molecolari” spostano entrambi l’ago della bilancia. Quando la domanda centrale di uno studio è se il farmaco ha agito abbastanza nel posto giusto, la capacità di visualizzare il bersaglio porta un nuovo livello di chiarezza.

Una prospettiva non è mai il quadro completo

Due studi di questo mese, sui problemi alimentari e sulla consapevolezza dei sintomi, sono giunti alla stessa conclusione da direzioni diverse: ciò che riferisce una persona con MH, ciò che osserva un caregiver e ciò che misura un medico possono differire, e servono tutti e tre per inquadrare i sintomi con precisione.

Studi clinici e trattamenti

Roche interrompe due programmi farmacologici per la malattia di Huntington dopo risultati deludenti

Roche ha annunciato l’interruzione dello sviluppo sia di tominersen che di RG6496. Nello studio di Fase 2 GENERATION HD2, il tominersen ha fatto ciò per cui era stato progettato biologicamente, ovvero ha abbassato la huntingtina espansa misurata nel liquido spinale. Sembrava anche migliorare i biomarcatori della malattia, con una riduzione dei NfL sia nel liquido spinale che nel sangue. Tuttavia, i partecipanti non hanno mostrato un rallentamento della progressione della malattia sulla scala cUHDRS o TFC a 16 mesi. È importante sottolineare che non sono emersi nuovi problemi di sicurezza. Tuttavia, si tratta di una cessazione completa del programma tominersen, senza alcuna continuazione in aperto o per uso compassionevole tramite Roche. Chiunque abbia partecipato a questo studio e avesse domande dovrebbe contattare il proprio centro di studio.

Separatamente, e per ragioni non correlate, Roche ha interrotto POINT-HD, il primo studio sull’uomo di RG6496, dopo che studi a lungo termine sugli animali hanno suggerito che il farmaco non sarebbe stato adatto per dosaggi ripetuti negli esseri umani.

Il programma di terapia genica di Roche, RG6662, continua invariato, e l’azienda si è impegnata a condividere i dati completi in occasione di futuri congressi medici.

Messo nero su bianco: uno studio clinico che cerca di frenare il “pruning” fuori controllo

Quattro anni dopo l’annuncio dei risultati principali, Annexon ha formalmente pubblicato il suo studio di Fase 1b su ANX005 (tanruprubart) in 28 persone con MH. Il farmaco blocca C1q, l’”interruttore di accensione” per un sistema di etichettatura che indica alle cellule immunitarie specializzate quali sinapsi potare (pruning). Questo processo sembra dilagare nella MH, causando la potatura per errore di utili connessioni tra le cellule cerebrali. Il farmaco è risultato generalmente sicuro e ha colpito il suo bersaglio, abbassando C1q e le relative proteine del complemento. Tuttavia, i risultati dei NfL erano troppo variabili per essere interpretati.

Un’analisi a posteriori ha suggerito che i partecipanti che hanno iniziato con una maggiore attività del complemento sono rimasti più stabili, ma con 12 e 11 persone in quei gruppi, e uno studio progettato per testare la sicurezza piuttosto che il beneficio, si tratta di un segnale che vale la pena approfondire, non di un risultato definitivo. Non è seguito alcuno studio più ampio sulla MH, anche se Annexon ci riferisce che la MH rimane nei suoi radar.

Vedere la huntingtina

Stiamo finalmente ottenendo quella PET che abbiamo sempre desiderato?

Non un cucciolo, ma un tracciante PET in grado di visualizzare gli ammassi di proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH. in un cervello vivo, proprio come i traccianti per l’amiloide hanno trasformato la ricerca sull’Alzheimer. Il precedente candidato di CHDI, CHDI-180R, ha mostrato risultati deludenti negli esseri umani l’anno scorso in termini di specificità e riproducibilità. Un nuovo lavoro ha valutato CHDI-385, un tracciante con una struttura diversa. Nei topi si è agganciato specificamente alla huntingtina tossica, è apparso anche in animali giovani con bassi livelli di aggregati e, cosa fondamentale, ha fornito immagini quasi identiche in scansioni ripetute. Un secondo studio ha mostrato che può essere somministrato più volte all’anno rimanendo entro i limiti di radiazione statunitensi ed europei. Ma misurare questa nuova PET negli esseri umani sarà la vera prova, e i ricercatori si muovono con la dovuta cautela.

Catturare una proteina gigante: cinque nuovi modi per afferrare l’huntingtina

La huntingtina è enorme, difficile da ripiegare e complicata da studiare. Un team canadese e giapponese ha analizzato circa mille miliardi di minuscoli frammenti proteici a forma di anello e ne ha trovati cinque che si agganciano alla huntingtina in cinque punti diversi. La crio-EM ha fornito immagini a livello atomico di dove esattamente ciascuno si lega. Quando i ricercatori hanno usato questi frammenti proteici come esca molecolare nelle cellule umane, hanno estratto ripetutamente un partner: HAP40. È stato riferito che oltre 3.000 proteine toccano la huntingtina, ma questo potrebbe suggerire che la vera forma quotidiana della huntingtina nelle cellule sia la coppia huntingtina-HAP40. Gli anelli non sono medicine, ma sono più piccoli ed economici degli anticorpi attualmente usati nei laboratori come “gold standard” per legarsi alla huntingtina. Sono anche abbastanza piccoli da poter un giorno funzionare all’interno di cellule vive e fungono da modelli per future molecole in grado di tracciare o degradare la huntingtina.

Capire la biologia

In campo tra i titolari: il ruolo di MutLβ nelle espansioni dei ripetuti di DNA

L’espansione somatica, il continuo allungamento delle lettere genetiche C-A-G nel corso della vita, in particolare nelle cellule del cervello, è guidata dalle proteine di riparazione del DNA che svolgono il lavoro sbagliato nel posto sbagliato. Usando un’analogia calcistica, i ricercatori hanno assegnato a MutSβ il ruolo di difensore che individua il problema e a MutLγ quello di attaccante che effettua il taglio. Questo studio promuove MutLβ da comparsa a regista, poiché sembra collegare fisicamente gli altri complessi tra loro, potenziare l’attività di taglio di MutLγ e aumentare l’espansione di quattro o cinque volte in un sistema in provetta. In particolare, FAN1, la proteina che normalmente protegge dall’espansione, non è stata inclusa, quindi il modo in cui si inserisce in questa formazione è ancora una questione aperta.

Vivere con la MH

Più che semplice cibo: le sfide nascoste del mangiare con la malattia di Huntington

I ricercatori dell’Università di Hull hanno intervistato 19 persone, dieci professionisti e nove persone con MH, alcune con partner o caregiver, e hanno individuato sei temi riguardanti le sfide legate all’alimentazione e al mantenimento del peso nella MH. Diete ipercaloriche e integratori, il consiglio standard, sono spesso estenuanti o sgradevoli nella pratica. L’accesso al supporto specialistico è una “lotteria geografica”. Le difficoltà cognitive e di salute mentale possono rendere difficile fare la spesa, pianificare e persino iniziare un pasto. La coreaCorea Movimenti “irrequieti” irregolari, involontari, che sono comuni nella MH brucia energia e rende fisicamente difficile mangiare; i problemi di deglutizione possono renderlo spaventoso. I pasti sono momenti sociali, quindi i problemi alimentari possono portare imbarazzo e isolamento. E alcune persone non vedono affatto la perdita di peso come un problema. Gli autori spingono per un approccio olistico, suggerendo che si tratti di dignità, indipendenza e soluzioni orientate alla famiglia, non solo di calorie.

Specchio, servo delle mie brame: quando l’autoconsapevolezza cambia nella malattia di Huntington

Un team di San Diego ha chiesto a 60 persone con MH e ai loro partner di studio di valutare separatamente gli stessi sintomi, confrontando poi le risposte. Una ridotta consapevolezza dei sintomi, chiamata anosognosia, è emersa in ogni fase, comprese le prime: 18% negli stadi HD-ISS 0/1, 28% nello stadio 2 e 32% nello stadio 3. Questo è importante dal punto di vista pratico, perché molti studi clinici si basano su sondaggi auto-riferiti. È importante anche per le famiglie perché dimostra che l’anosognosia non è negazione o testardaggine, ma un cambiamento nei sistemi cerebrali che ci aiutano a notare i cambiamenti in noi stessi.

Riassunto

• Roche ha interrotto il tominersen dopo che lo studio GENERATION HD2 ha mostrato cambiamenti nei biomarcatori ma nessun rallentamento della progressione della malattia, e ha fermato RG6496 per ragioni non correlate basate su dati animali
• L’interruzione di due programmi da parte di Roche non esclude l’abbassamento della huntingtina come approccio, ma solleva domande precise su quanto, quanto presto, dove e per quanto tempo
• Annexon ha pubblicato i risultati della Fase 1b per ANX005, suggerendo che sia sicuro e centrato sul bersaglio, con un piccolo indizio post-hoc di beneficio nelle persone con sistemi del complemento più attivi
• CHDI-385, un nuovo tracciante PET per gli ammassi di proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH., ha dato buoni risultati nei topi con una buona riproducibilità e un profilo di radiazione sicuro; i test sull’uomo sono i prossimi
• Cinque nuovi frammenti proteici a forma di anello possono agganciare la huntingtina in cinque siti diversi e suggeriscono che la huntingtina sia quasi sempre legata a HAP40
• MutLβ è un protagonista centrale nell’espansione somatica, collegando gli altri complessi di riparazione del DNA e potenziando la crescita dei ripetuti
• I problemi alimentari nella MH sono fisici, cognitivi, emotivi e sociali allo stesso tempo, e trarrebbero beneficio da una risposta olistica
• La ridotta consapevolezza dei propri sintomi appare precocemente nella MH, il che ha implicazioni reali sul modo in cui gli studi misurano i progressi