Stiamo finalmente per avere quel PET che abbiamo sempre desiderato?

I ricercatori della malattia di Huntington stavano aspettando con impazienza un nuovo PET. No, non un cucciolo o un gattino e nemmeno una tartaruga domestica (in inglese “pet”), ma un tracciante PET per visualizzare la proteina huntingtina (HTT) in soggetti vivi. PET sta per Tomografia a Emissione di Positroni, una tecnica di imaging in grado di mappare la concentrazione e la distribuzione delle proteine nel cervello di persone in vita. L’imaging PET utilizza una sostanza chimica radioattiva sicura e iniettabile, chiamata tracciante o ligando, progettata per legarsi a una specifica proteina nel cervello. I traccianti PET per la beta-amiloide esistono da decenni e sono stati una componente cruciale della ricerca clinica e del trattamento per la malattia di Alzheimer.

La Fondazione CHDI, una fondazione biomedica senza scopo di lucro focalizzata specificamente sui trattamenti per la malattia di Huntington (HD), ha guidato la ricerca nello sviluppo di un tracciante simile per l’HD, progettato per legarsi alle forme mutate della proteina HTT. Due recenti articoli di CHDI, in collaborazione con ricercatori belgi, valutano il ligando PET più promettente fino ad oggi.

Cos’è esattamente un tracciante PET e come funziona?

Un tracciante PET è un composto progettato per legarsi a un bersaglio specifico (in questo caso, la proteina HTT) in modo che possa essere visualizzato. Il tracciante è marcato con un isotopo radioattivo, ovvero una versione instabile di un elemento chimico che emette radiazioni. Ripensiamo per un secondo alla tua lezione di chimica del liceo (se preferisci di no, passa pure alla sezione successiva, non ti giudicheremo).

Durante il processo di decadimento radioattivo, l’isotopo tracciante rilascia positroni che entrano rapidamente in collisione con gli elettroni degli atomi nei tessuti circostanti. Questa collisione distrugge ciascuna delle particelle e converte la loro massa combinata in energia sotto forma di raggi gamma. Uno scanner PET ha un anello di rilevatori che catturano i raggi gamma, quindi un algoritmo informatico converte il segnale in un’immagine 3D che mostra la posizione precisa e l’abbondanza della proteina bersaglio nel cervello. Sembra molto complicato, ma è molto affascinabile.

Aspetta, le radiazioni non fanno male?

Beh, dipende… tutti noi siamo esposti a bassi livelli di radiazioni ogni giorno. Queste esposizioni includono radiazioni provenienti dall’ambiente, come i minerali presenti nel suolo o nell’acqua, o da attività come volare in aereo o fare una radiografia dal dentista. Questi bassi livelli di radiazioni non sono dannosi. La maggior parte dei paesi dispone di agenzie di regolamentazione che stabiliscono limiti di esposizione sicuri per proteggere le persone, perché è noto che alti livelli di esposizione alle radiazioni possono essere molto pericolosi.

I traccianti radioattivi utilizzati nell’imaging PET sono progettati per avere una vita molto breve, quindi non rappresentano un pericolo per il paziente. I traccianti più comuni utilizzano il fluoro-18, che rimane in circolo abbastanza a lungo da creare un’immagine nel cervello, ma si decompone rapidamente in seguito. Le radiazioni del tracciante scompaiono quasi completamente dal corpo entro 24 ore. Questo è importante per mantenere al sicuro il paziente e i suoi cari.

Perché abbiamo bisogno di un tracciante PET per la malattia di Huntington?

Proprio come i traccianti PET per l’amiloide hanno rivoluzionato l’approccio clinico al trattamento e alla gestione della malattia di Alzheimer, ci aspettiamo che un tracciante PET per l’HTT faccia lo stesso per l’HD. Attualmente esistono modi per calcolare la quantità di proteina HTT nei fluidi corporei, come il liquido cerebrospinale che bagna il cervello e il plasma (una parte del sangue), ma non c’è modo di visualizzare direttamente gli ammassi di proteina HTT, chiamati “aggregati”, nel cervello in vita. Gli aggregati di HTT si accumulano nel cervello con il progredire della malattia e sono il bersaglio di molti nuovi trattamenti farmacologici, quindi capire quanti ce ne siano e se un farmaco stia cambiando la situazione aiuterà a sviluppare medicinali per l’HD.

Un tracciante PET affidabile mostrerebbe la posizione specifica e l’intensità dei tossici aggregati di HTT in una persona in vita. Con così tanti nuovi trattamenti farmacologici progettati per abbassare i livelli della proteina HTT mutata o prevenire la formazione di aggregati di HTT, l’imaging PET consentirà un modo diretto per testare quanto bene questi trattamenti stiano funzionando nel cervello e specificamente dove stiano agendo. Inoltre, permetterà ai medici di selezionare le persone che potrebbero essere più adatte a partecipare a una specifica sperimentazione clinica e consentirà ai ricercatori di monitorare come gli aggregati di HTT corrispondano ai sintomi e agli esiti della malattia.

Quanto siamo vicini?

Nell’ultimo decennio, CHDI ha guidato un programma completo per affrontare le sfide dello sviluppo di un tracciante PET per l’HTT. HDBuzz ha già trattato questo argomento nel luglio del 2025 e avevamo promesso un aggiornamento quando avessimo avuto altre notizie: oggi è il giorno!

In quello studio del 2025, un tracciante PET chiamato CHDI-180R, che era stato ampiamente caratterizzato in topi che modellano l’HD e nelle scimmie, è stato finalmente testato su esseri umani in vita. Sfortunatamente, quel tracciante è stato ritenuto inadatto agli studi clinici, principalmente a causa della mancanza di specificità per la proteina HTT tossica e della scarsa riproducibilità quando testato due volte sulla stessa persona. Altre versioni del CHDI-180R sono state sviluppate, ma non hanno dato risultati migliori dell’originale.

Alla fine del 2025, è stata identificata una nuova classe di traccianti basata su una struttura molecolare diversa. Le prestazioni di uno di questi nuovi traccianti, chiamato CHDI-385, sono state oggetto di due articoli pubblicati all’inizio di quest’anno, in collaborazione con lo stesso gruppo belga.

Cosa hanno mostrato gli studi?

Nel primo studio, il tracciante PET (che utilizza il fluoro-18) è stato testato in topi che modellano l’HD e ha mostrato un aumento del legame specifico con la proteina HTT tossica rispetto ai traccianti precedenti. Ciò significa che è apparso solo nel cervello del topo con Huntington e non in un topo di controllo che non ha il gene HD. Il tracciante ha funzionato anche nei topi HD giovani, che avevano livelli molto bassi della proteina tossica. Questa parte dello studio è rilevante perché un tracciante sensibile potrebbe aiutare a identificare gli individui che si trovano nelle fasi iniziali del processo patologico.

Inoltre, il nuovo tracciante PET è apparso stabile, veniva trattenuto nel cervello, ma poteva anche essere smaltito. Questo era simile a quanto osservato con i loro traccianti iniziali. Queste caratteristiche sono importanti per assicurarsi che il tracciante rimanga nel cervello abbastanza a lungo da legarsi specificamente al suo bersaglio, pur venendo eliminato dai bersagli non specifici. Tuttavia, questo nuovo tracciante è stato il primo a essere più coerente quando testato più volte sullo stesso animale. I ricercatori hanno dimostrato che le immagini PET derivanti da test ripetuti sullo stesso topo erano quasi identiche, indicando un’eccellente riproducibilità, una caratteristica che era sfuggita nel loro studio precedente.

Nel secondo studio, il gruppo ha testato come il nuovo tracciante PET si distribuiva in tutto il corpo e quante radiazioni assorbiva il corpo dopo l’iniezione. Utilizzando un programma software progettato per calcolare le dosi ottimali di radiazioni per le persone, i ricercatori hanno dimostrato che il loro tracciante PET principale poteva essere somministrato più volte in un anno e rimanere al di sotto della soglia massima stabilita dalle agenzie di regolamentazione negli Stati Uniti e in Europa.

Quindi, cosa succederà dopo?

Come accennato in precedenza, un tracciante PET per l’HTT rappresenterà una svolta per l’assistenza clinica dell’HD. Ma ottenere quel PET che stavamo aspettando dipenderà in ultima analisi da quanto bene il nuovo tracciante PET funzionerà nei soggetti umani.

Tutti i segnali suggeriscono che il CDHI-385 sia il candidato più promettente identificato fino ad oggi, ma il passo successivo sarà testare questo tracciante in uno studio clinico per vedere se si comporta altrettanto bene negli esseri umani. I ricercatori sono cauti nell’essere troppo ottimisti, date le delusioni passate, ma siamo più vicini che mai su questo fronte.

Riassunto

• Gli scienziati si stanno avvicinando a un tracciante PET in grado di rilevare la proteina huntingtina tossica (HTT) nel cervello in vita.
• L’esposizione alle radiazioni dei traccianti PET è bassa e di breve durata, e i primi dati suggeriscono che l’uso ripetuto sia sicuro.
• Un tracciante funzionante permetterebbe ai ricercatori di vedere dove si accumulano gli aggregati di HTT e di monitorarli nel tempo.
• Un nuovo tracciante (CHDI-385) mostra una forte specificità, sensibilità e riproducibilità negli studi sui topi.
• I traccianti precedenti sono stati meno efficaci di quanto sperassimo, quindi i test sugli esseri umani saranno il vero fattore determinante per capire se questo funziona.
• In caso di successo, questo strumento potrebbe accelerare lo sviluppo di farmaci e migliorare le sperimentazioni cliniche nell’HD.