Roche interrompe due programmi di farmaci per la malattia di Huntington dopo risultati deludenti

Oggi Roche ha annunciato in una lettera alla comunità notizie difficili per la comunità della malattia di Huntington (MH), interrompendo due programmi clinici separati dopo l’emergere di nuovi dati dagli studi in corso.

L’annuncio più importante riguarda GENERATION HD2, lo studio clinico di Fase II che valuta tominersen, una terapia per abbassare l’huntingtina totale, in persone con MH precoce. Lo studio ha rilevato che tominersen non sembra migliorare i sintomi o rallentare la progressione della malattia e quindi non ha raggiunto uno dei suoi endpoint primari chiave.

Roche ha anche annunciato che sta interrompendo POINT-HD, uno studio first-in-human del farmaco RG6496, progettato per abbassare selettivamente l’huntingtina espansa. Studi sugli animali hanno indicato che il farmaco non sarebbe adatto per il dosaggio a lungo termine richiesto per il trattamento negli studi clinici.

È importante notare che in nessuno dei due casi la decisione di chiudere lo studio è stata correlata alla sicurezza dei partecipanti allo studio, il che rappresenta un lato positivo di questa triste notizia. Sebbene gli annunci siano avvenuti contemporaneamente, Roche ha sottolineato che si tratta di decisioni non correlate basate su dataset diversi. Vediamo cosa abbiamo appreso da questo aggiornamento e quali informazioni devono ancora arrivare.

Tominersen – il primo farmaco che ha dimostrato di abbassare l’huntingtina nelle persone

Prima, un breve riepilogo sul farmaco testato in GENERATION-HD2. Tominersen è un farmaco per abbassare l’huntingtina somministrato tramite puntura lombare. È un tipo di farmaco chiamato oligonucleotide antisenso, o ASO, che abbassa i livelli sia della proteina huntingtina normale che di quella espansa, chiamato anche abbassamento dell’huntingtina totale. È stato il primo farmaco a dimostrare che abbassare l’huntingtina era possibile nelle persone ma ha avuto la sua buona dose di sfide mentre progrediva attraverso i test clinici.

Uno studio di Fase 3, chiamato GENERATION HD1, ha testato tominersen ma è stato interrotto anticipatamente nel 2021 dopo che un comitato indipendente di revisione dei dati ha rilevato che i rischi per la sicurezza superavano i potenziali benefici nel gruppo di partecipanti allo studio valutato. Tuttavia, un’indagine successiva dei dati generati in questo studio, nota come analisi post hoc, ha suggerito che alcuni gruppi di partecipanti, in particolare individui più giovani con malattia meno avanzata e numeri CAG più bassi, potrebbero beneficiare di una dose inferiore o meno frequente.

Il modo migliore per dimostrare che i risultati dell’analisi del sottogruppo erano reali era fare un altro studio. Quindi, anche se questo studio non ci ha dato i risultati che speravamo, questa scoperta importante ha suscitato un rinnovato interesse nello studio di tominersen e nel lancio di un nuovo studio chiamato GENERATION HD2.

Lo studio GENERATION-HD2 era uno studio di Fase 2 controllato con placebo che inizialmente testava 2 dosi di tominersen, ma successivamente si è concentrato solo sulla dose più alta di 100 mg rispetto al placebo. Lo studio cercava di capire se tominersen fosse in grado di influenzare i biomarcatori della MH tra cui l’huntingtina e la catena leggera dei neurofilamenti (NfL), quest’ultima essendo un indicatore della salute cerebrale. Fondamentalmente, questo studio è stato anche progettato per capire se tominersen potesse rallentare la progressione della malattia, misurata dalle metriche cliniche composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) e Total Functional Capacity (TFC), misure importanti di molti diversi segni e sintomi della MH.

Tominersen abbassa l’huntingtina, ma non sembra rallentare la progressione della malattia

Il risultato principale di questo ultimo aggiornamento su GENERATION HD2 è deludente ma ci sono alcuni risultati incoraggianti nell’aggiornamento di Roche.

È importante notare che il farmaco sembra aver fatto esattamente ciò per cui era stato progettato biologicamente. I partecipanti che ricevevano tominersen hanno avuto riduzioni significative dei livelli della proteina huntingtina espansa nel liquido cerebrospinale (CSF) che bagna il cervello, insieme a riduzioni di NfL sia nel CSF che nel plasma sanguigno, indicando che la salute cerebrale sembrava migliorare. Non abbiamo ancora appreso i dettagli specifici di quanto esattamente ciascuno di questi biomarcatori sia cambiato, ma speriamo di apprenderlo nei prossimi aggiornamenti.

Roche ha anche riferito che non ci sono nuovi problemi di sicurezza durante lo studio, il che è una buona notizia.

Tuttavia, nonostante questi incoraggianti cambiamenti nei biomarcatori, le persone che ricevevano tominersen non sembrano aver sperimentato un rallentamento della progressione della malattia rispetto a quelle che ricevevano placebo durante il periodo dello studio. Gli endpoint clinici dello studio, inclusi i miglioramenti sperati in cUHDRS e TFC a 16 mesi, non sono stati raggiunti. Di conseguenza, Roche ha deciso di interrompere lo sviluppo di tominersen.

In definitiva, questa è una completa interruzione di questo farmaco per il test e il trattamento della MH da parte di Roche, il che significa che non ci sarà dosaggio in aperto o uso compassionevole di questo farmaco. Chiunque abbia partecipato o stia partecipando a uno studio per tominersen e abbia ulteriori domande dovrebbe contattare il proprio centro di studio e il proprio neurologo per supporto e per discutere un piano di transizione.

Cosa significa questo per altri approcci per abbassare l’huntingtina?

Questa è una notizia deludente, in particolare per le centinaia di famiglie che hanno partecipato allo studio e per le molte altre che hanno seguito la storia di tominersen nell’ultimo decennio. Tuttavia, è importante che siamo attenti a ciò che questi risultati ci dicono e a ciò che non ci dicono.

Questo studio suggerisce che il grado di abbassamento dell’huntingtina espansa e i cambiamenti di NfL raggiunti in circa 16 mesi in questo studio forse non sono stati sufficienti per rallentare in modo significativo la progressione della MH. Ma questo non significa necessariamente che abbassare l’huntingtina non possa rallentare la MH.

Ci sono ancora molte domande senza risposta.

• La quantità di abbassamento dell’huntingtina è stata sufficiente nelle regioni cerebrali che contano di più?
• Il trattamento è stato iniziato abbastanza presto?
• 16 mesi sono abbastanza lunghi per rilevare cambiamenti in una malattia che progredisce molto lentamente?
• Alcuni partecipanti sono stati trattati per molto più tempo – come ha funzionato questo farmaco per loro in un periodo di tempo più lungo?
• Un approccio diverso per abbassare l’huntingtina, come un modulatore di splicing o una terapia genica, potrebbe produrre risultati diversi?

Queste domande rimangono aperte.

Diverse altre terapie per abbassare l’huntingtina attualmente in sviluppo utilizzano tecnologie, strategie di dosaggio o metodi di somministrazione diversi. Alcuni studi, tra cui il programma di terapia genica AMT-130 di uniQure, hanno suggerito che eventuali effetti clinici potrebbero richiedere diversi anni per emergere.

Per questo motivo, e con le scarse informazioni che abbiamo finora, stiamo interpretando i risultati di GENERATION HD2 nel contesto di questo farmaco specifico, dose e disegno dello studio piuttosto che come un verdetto sull’abbassamento dell’huntingtina nel suo complesso. Il dataset completo non è ancora stato rilasciato e Roche afferma che ulteriori analisi saranno presentate in futuri incontri scientifici.

Anche POINT-HD giunge al termine

La lettera alla comunità di Roche ha anche annunciato oggi che sta interrompendo lo sviluppo di RG6496, un farmaco sperimentale progettato per abbassare selettivamente solo la copia espansa del gene dell’huntingtina nelle persone portatrici di un particolare SNP – un piccolo cambiamento di lettera del DNA che alcune persone con MH hanno nel loro gene espanso. Come tominersen, anche RG6496 era un ASO somministrato tramite puntura lombare. Un piccolo studio di sicurezza di fase 1 aveva iniziato a testare questo farmaco, dosando i suoi primi partecipanti alla fine del 2025.

Una grande differenza tra tominersen e RG6496 è che la decisione di terminare questo programma non si è basata sui risultati delle persone nello studio. POINT-HD aveva iniziato solo di recente ad arruolare partecipanti, con solo tre persone che avevano ricevuto una singola dose finora, nessuna delle quali aveva sperimentato effetti collaterali negativi fino ad oggi.

Parallelamente a questo studio nelle persone, Roche stava conducendo studi sugli animali a lungo termine per determinare se il trattamento a lungo termine con dosaggio ripetuto sarebbe stato sicuro. Gli studi sugli animali sono spesso condotti dalle aziende mentre vengono condotti gli studi per continuare a imparare su un farmaco e allo stesso tempo portarlo alla comunità il più rapidamente possibile. Se apprendono di più che influenzerebbe il loro approccio, possono modificare o interrompere lo studio in cui il farmaco viene testato. In questo caso, quegli studi sugli animali simultanei hanno identificato risultati che Roche ha concluso avrebbero impedito lo sviluppo del farmaco come trattamento che potrebbe essere somministrato con dosaggio a lungo termine.

Sebbene Roche abbia dichiarato che non ci sono importanti problemi di sicurezza per le persone che ricevono una singola dose, l’azienda ha deciso di interrompere il programma perché il trattamento ripetuto non sarebbe più stato possibile. I partecipanti già arruolati continueranno a ricevere monitoraggio di follow-up. Roche non ha ancora rilasciato informazioni dettagliate sui risultati dello studio sugli animali.

Un enorme contributo dalla comunità MH

Gli studi clinici sono tra gli esperimenti scientifici più grandi, lunghi e costosi mai intrapresi, che richiedono un impegno enorme sia da parte dei ricercatori che li conducono sia da parte delle famiglie che vi partecipano. Richiedono anni di lavoro da parte di ricercatori, clinici, partner industriali e, soprattutto, centinaia di volontari e le loro famiglie che scelgono di partecipare nonostante non ci sia garanzia che un trattamento funzioni.

Più di 1.500 famiglie con MH hanno contribuito ai programmi di abbassamento dell’huntingtina di Roche da quando i primi studi su tominersen sono iniziati oltre un decennio fa. Sebbene la notizia di oggi sia profondamente deludente, è importante ricordare mentre tutti digeriamo questa notizia che quei contributi hanno fatto avanzare fondamentalmente il campo. Questi studi hanno dimostrato che la proteina huntingtina può essere misurata e abbassata in sicurezza nelle persone, hanno supportato lo sviluppo e la validazione di biomarcatori che ora sono utilizzati in tutta la ricerca sulla MH e hanno generato un’enorme quantità di conoscenze che influenzeranno la progettazione di future terapie.

Ogni studio clinico, indipendentemente dal suo risultato, ci insegna qualcosa. A volte le lezioni sono esattamente ciò che i ricercatori speravano di trovare; a volte rivelano che un approccio promettente deve essere perfezionato o che potrebbe essere necessaria una strategia diversa. Sebbene questa notizia sia molto deludente, non esiste uno studio fallito. I ricercatori stanno acquisendo conoscenze preziose da ogni studio, ogni partecipante allo studio e ogni punto dati. Quindi nessuno sforzo è sprecato. Ogni studio avvicina il campo della MH di un passo alla comprensione di come sviluppare trattamenti che modifichino veramente il corso della malattia.

Il team di HDBuzz e la più ampia comunità MH devono un enorme debito di gratitudine a ogni partecipante, familiare, coordinatore dello studio e clinico che ha reso possibili questi programmi. Il progresso nella ricerca sulla MH si basa sulla vostra generosità, coraggio e impegno.

Guardando al futuro

Sebbene questo segni la fine di due programmi, non è la fine dello sviluppo terapeutico della MH presso Roche. L’azienda afferma che il suo programma di terapia genica, RG6662 (precedentemente sviluppato da Spark Therapeutics), continua invariato e l’azienda rimane impegnata nell’esplorazione di molteplici approcci terapeutici per la MH.

Roche si è impegnata a condividere i dati completi in futuri incontri medici. HDBuzz continuerà a seguire questa storia man mano che più dati e notizie su questo aggiornamento diventeranno disponibili.

Riepilogo:

• Roche ha interrotto lo sviluppo dei farmaci per abbassare l’huntingtina, tominersen e RG6496.
• Nello studio GENERATION HD2, tominersen ha abbassato l’huntingtina e migliorato le misure dei biomarcatori, ma non sembra aver rallentato la progressione della malattia.
• La decisione di interrompere RG6496 non era correlata ai risultati di tominersen ed era basata su risultati di studi sugli animali a lungo termine, non su dati di sicurezza o efficacia dei partecipanti allo studio.
• Questi risultati non escludono l’abbassamento dell’huntingtina come strategia terapeutica. Rimangono molte domande sui tempi, la dose, la somministrazione e se altri approcci per abbassare l’huntingtina potrebbero produrre risultati diversi.
• Sebbene deludenti, questi programmi hanno trasformato la ricerca sulla MH dimostrando che l’huntingtina può essere abbassata nelle persone e generando conoscenze che informeranno la prossima generazione di studi clinici.
• Roche rimane impegnata nello sviluppo di approcci terapeutici per la MH e il loro programma di terapia genica per RG6662 (precedentemente sviluppato da Spark Therapeutics) continua invariato.