Guardando indietro e andando avanti: domande e lezioni a 4 settimane dalla deludente notizia di Roche

Quattro settimane fa, Roche ha annunciato tramite un comunicato alla comunità l’interruzione sia del programma tominersen che dello sviluppo di RG6496, che colpisce selettivamente l’huntingtina espansa. Com’è comprensibile, è stato un momento difficile per la comunità della malattia di Huntington (MH). Migliaia di persone hanno contribuito a questi studi, sperando che portassero al primo trattamento in grado di modificare il decorso della MH. E anche se siamo più vicini, sembra che non saranno questi i farmaci a portarci al traguardo.

Una domanda che molti potrebbero porsi è: questo significa che la riduzione dell’huntingtina non funziona? La verità è che non abbiamo ancora una risposta definitiva. Quello che sappiamo è che questi studi hanno insegnato ai ricercatori moltissimo sulla biologia della MH, sulla somministrazione dei farmaci, sui biomarcatori e sulle sfide nel cambiare il corso di questa complicata malattia. Queste lezioni non andranno perse con la fine dei programmi, ma daranno forma alle terapieTerapie Trattamenti di riduzione dell’huntingtina che seguiranno. Quindi, cosa abbiamo imparato da questa notizia deludente, quali domande restano aperte e quale direzione prenderà il settore?

La riduzione dell’huntingtina in sé non sembra essere un problema

Una delle maggiori preoccupazioni quando le terapieTerapie Trattamenti di riduzione dell’huntingtina sono entrate per la prima volta nei trial clinici era se ridurre l’huntingtina fosse sicuro. L’huntingtina è una proteina essenziale, il che significa che gli animali che ne sono completamente privi non sopravvivono oltre la fase di sviluppo embrionale, e la proteina continua a svolgere molti compiti importanti durante tutta la vita. Comprensibilmente, molti ricercatori temevano che abbassare l’huntingtina potesse causare gravi effetti collaterali.

La notizia rassicurante è che questo timore è diventato molto meno rilevante nell’ultimo decennio. In diversi programmi clinici, inclusi gli studi di Roche sul tominersen, centinaia di persone hanno ricevuto terapieTerapie Trattamenti che riducono i livelli di huntingtina. Sebbene ogni farmaco abbia il proprio profilo di sicurezza ed effetti collaterali, ci sono ora scarse prove che la riduzione parziale dell’huntingtina stessa sia intrinsecamente pericolosa negli adulti con MH.

Questo rappresenta un vero progresso per il settore. La sfida ora sembra essere qualcosa di molto più difficile: ridurre l’huntingtina a sufficienza, nei posti giusti e al momento giusto, per rallentare in modo significativo la malattia.

Se l’huntingtina è diminuita nell’ultimo trial sul tominersen, perché i sintomi non sono migliorati?

Questa è forse la più grande domanda senza risposta. Roche ha riferito nel suo comunicato alla comunità che il tominersen ha abbassato l’huntingtina e ridotto i livelli di neurofilamento a catena leggera (NfL), una proteina rilasciata quando le cellule nervose sono danneggiate e che funge da indicatore generale della salute del cervello. Eppure, nonostante questi segnali biologici incoraggianti, Roche ha riferito che il trial non ha mostrato un miglioramento convincente dei segni e dei sintomi della MH.

A prima vista, sembra contraddittorio. Se i biomarcatori migliorano, non dovremmo aspettarci di vedere un miglioramento dei segni clinici? In teoria, sì. Ma i ricercatori hanno imparato da altre malattie neurologiche, inclusa la SLA, che i cambiamenti nei biomarcatori possono verificarsi mesi o addirittura anni prima che i cambiamenti nei sintomi diventino rilevabili.

In effetti, un buon esempio viene dal farmaco per la SLA, tofersen. Il trattamento ha ridotto i biomarcatori molto prima che le differenze nella progressione clinica diventassero chiare. Allo stesso modo, i dati di follow-up a più lungo termine del programma AMT-130 di uniQure hanno suggerito che la separazione tra i partecipanti trattati e la progressione attesa della malattia può diventare più evidente nel corso di diversi anni piuttosto che durante il primo anno dopo il trattamento.

Diversi altri programmi sulla MH hanno anche riportato segnali biologici o clinici precoci incoraggianti in periodi di follow-up relativamente brevi. Se questi segnali persisteranno e se alla fine si tradurranno in miglioramenti significativi e duraturi per le persone con MH, rimane una delle più grandi domande che il settore deve affrontare.

Una possibile lezione qui è che, sebbene i biomarcatori siano importanti, nessun singolo biomarcatore può raccontare l’intera storia. I ricercatori in genere si affidano a più prove insieme per giungere a una conclusione. In questo caso, biomarcatori molecolari come l’huntingtina e l’NfL, l’imaging cerebrale, le misurazioni del volume cerebrale, le scale cliniche come cUHDRS e TFC e il follow-up a lungo termine. Insieme, questi forniscono un quadro molto più completo di qualsiasi singola misurazione da sola.

Il farmaco ha raggiunto le parti del cervello che contano di più?

Un’altra domanda in sospeso dall’ultimo aggiornamento di Roche è se il tominersen abbia raggiunto a sufficienza le regioni cerebrali più colpite dalla MH. Il tominersen viene somministrato nel liquido cerebrospinale (CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale.), il liquido che bagna il cervello, tramite una puntura lombare. Da lì, si diffonde attraverso il sistema nervoso centrale, ma non necessariamente in modo uniforme.

Alcune regioni del cervello possono ricevere un’esposizione al farmaco maggiore rispetto ad altre. Lo striato, la regione profonda del cervello più colpita precocemente nella MH, è particolarmente difficile da raggiungere con farmaci somministrati in questo modo. È quindi possibile che l’huntingtina sia stata ridotta in modo sostanziale in alcune parti del cervello ma in modo meno efficace in altre.

Questa idea potrebbe potenzialmente aiutare a spiegare alcuni dei risultati dei biomarcatori. Se i livelli di NfL sono influenzati da lesioni che si verificano in molte regioni cerebrali, le riduzioni di NfL potrebbero riflettere in parte cambiamenti al di fuori dello striato, come nella corteccia esterna o nel midollo spinale, piuttosto che indicare una protezione equivalente dei neuroni più vulnerabili nella MH. Al momento, semplicemente non lo sappiamo.

Gli studi che potrebbero eventualmente aiutare a rispondere a questa domanda provengono dal lavoro guidato dal Dott. Blair Leavitt e colleghi, che hanno analizzato il tessuto cerebrale di un partecipante a un precedente studio sul tominersen che era deceduto. Tali rare analisi post-mortem sono incredibilmente preziose e possono fornire informazioni critiche su dove esattamente il farmaco sia arrivato all’interno del cervello umano.

Stiamo riducendo la forma giusta di huntingtina?

Un’altra domanda è emersa sempre più negli ultimi anni. Esistono in realtà molti tipi diversi di huntingtina, e potrebbero non contribuire allo stesso modo agli effetti tossici che vediamo nella MH.

Alcune terapieTerapie Trattamenti riducono sia la forma normale che quella espansa dell’huntingtina. Altre mirano a ridurre selettivamente solo la versione espansa che causa la malattia. I ricercatori sono anche sempre più interessati a capire se particolari frammenti, come la proteina corta HTT1a, possano essere più tossici e quindi un bersaglio migliore per i farmaci che riducono l’huntingtina. Mentre stiamo imparando di più su queste diverse varianti di huntingtina nei modelli di laboratorio della MH, come topi e cellule in coltura, il loro contributo nella malattia umana rimane una questione scientifica aperta.

La decisione di Roche di interrompere lo sviluppo sia del tominersen che del suo farmaco RG6496, che colpisce specificamente la copia espansa dell’huntingtina, lascia incertezza anche sugli approcci selettivi per l’espansione. Allo stesso modo, ci sono stati pochi aggiornamenti pubblici recenti da parte di altre aziende che perseguono terapieTerapie Trattamenti selettive per l’huntingtina espansa, come Wave Life Sciences e Vico Therapeutics. Ciò non significa necessariamente che questi approcci non avranno successo, ma evidenzia che la riduzione selettiva dell’huntingtina espansa rimane tecnicamente impegnativa.

Non abbiamo ancora il quadro completo

L’annuncio di Roche ha risposto alla domanda più importante, ovvero se i programmi sarebbero continuati, ma ha lasciato molte domande scientifiche senza risposta poiché non sono stati forniti dati. Non abbiamo ancora visto set di dati clinici dettagliati, analisi complete dei biomarcatori o risultati di imaging cerebrale di nessuno dei due trial. Non sappiamo ancora esattamente di quanto sia stata ridotta l’huntingtina, di quanto sia migliorato l’NfL, come siano variate le risposte tra i partecipanti o se alcuni sottogruppi ne abbiano beneficiato più di altri. Né abbiamo visto analisi dettagliate di risonanza magneticaRisonanza magnetica Una tecnica che utilizza potenti campi magnetici per produrre immagini dettagliate del cervello negli esseri umani e animali, che potrebbero fornire indizi importanti su come il cervello ha risposto durante il trattamento.

Questi dati saranno essenziali per capire cosa è successo e per progettare la prossima generazione di studi. I cosiddetti trial clinici negativi diventano spesso alcuni dei set di dati più informativi nello sviluppo dei farmaci.

La riduzione dell’huntingtina è più grande di una singola azienda

Sebbene questi due programmi di Roche siano terminati, la riduzione dell’huntingtina rimane una delle aree terapeutiche più attive nella ricerca sulla MH. E per una buona ragione! I dati di varie aziende sembrano suggerire che potremmo essere in grado di migliorare i segni e i sintomi della progressione della MH con la riduzione dell’huntingtina. La chiave è azzeccare la posizione, i tempi, la dose e il metodo di somministrazione. A tal fine, il panorama clinico odierno è notevolmente diversificato. Diverse aziende stanno testando oligonucleotidi antisenso (ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene), terapieTerapie Trattamenti geniche veicolate da virus, farmaci che colpiscono l’RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine., farmaci che modificano lo splicing e approcci di somministrazione completamente nuovi.

Alcuni riducono tutta l’huntingtina, mentre altri mirano a colpire solo la forma espansa. Alcuni vengono somministrati tramite iniezioni spinali ripetute, altri tramite chirurgia cerebrale e altri possono essere assunti per via orale. Alcuni colpiscono solo il sistema nervoso centrale, alcuni una specifica regione cerebrale e altri l’intero corpo. Ogni programma sta testando un’ipotesi scientifica leggermente diversa.

E questa è solo la pipeline per la riduzione dell’huntingtina! Ci sono altre idee e dati preclinici che avanzano verso la clinica e che colpiscono diversi aspetti della MH, come l’ espansione somatica. Questa diversità è importante se vogliamo avere successo a lungo termine. Lo sviluppo di farmaci raramente è una linea retta. Ogni settore di successo che ha sviluppato farmaci rivoluzionari, dai medicinali per abbassare il colesterolo ai trattamenti per la fibrosi cistica, ha vissuto trial deludenti prima di successive scoperte. Il campo della MH ha saggiamente evitato di riporre tutte le sue speranze in un unico approccio. Avere più “tiri in porta” rimane uno dei nostri maggiori punti di forza.

Barriere per i farmaci per la MH

La notizia di Roche ci ricorda anche una sfida più ampia. Molte delle terapieTerapie Trattamenti genetiche odierne sono scientificamente straordinarie, ma sono anche tra i farmaci tecnicamente più impegnativi. Punture lombari ripetute, neurochirurgia e centri di trattamento altamente specializzati limiteranno in definitiva l’accesso per molte persone in tutto il mondo.

La MH è una malattia globale. In definitiva, il settore ha bisogno di terapieTerapie Trattamenti che non solo funzionino, ma che possano anche raggiungere tutti coloro che ne hanno bisogno. Ciò significa continuare a perseguire una vasta gamma di approcci, tra cui piccole molecole, terapieTerapie Trattamenti a RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine., terapieTerapie Trattamenti geniche e strategie completamente nuove, piuttosto che affidarsi a una singola tecnologia.

Un capitolo finisce, un altro comincia

L’annuncio di Roche è comprensibilmente deludente. Ma non chiude il libro sulla riduzione dell’huntingtina. Segna invece la fine di un capitolo importante e l’inizio del prossimo.

Il settore ora sa che l’huntingtina può essere ridotta nelle persone con MH, che farlo appare ampiamente fattibile e che si possono ottenere cambiamenti significativi nei biomarcatori. Le domande che restano aiuteranno la prossima generazione di farmaci per la riduzione dell’huntingtina ad avvicinarci a un farmaco in grado di modificare la malattia: quale forma di huntingtina dovrebbe essere ridotta, di quanto, in quali cellule, in quale stadio della malattia e usando quale metodo di somministrazione?

A queste domande non risponderà un solo studio. Risponderanno i numerosi programmi clinici ancora in corso e la straordinaria generosità di ogni famiglia che sceglie di partecipare.

Riassunto

• La decisione di Roche di interrompere due programmi di riduzione dell’huntingtina è deludente, ma non significa necessariamente che la riduzione dell’huntingtina abbia fallito come strategia terapeutica.
• Gli studi hanno risposto a importanti domande sulla sicurezza, dimostrando che la riduzione parziale dell’huntingtina negli adulti appare ampiamente fattibile, evidenziando al contempo nuove domande su dose, tempi, somministrazione e su quale forma di huntingtina debba essere presa di mira.
• I biomarcatori come l’huntingtina e il neurofilamento a catena leggera (NfL) possono migliorare molto prima che i benefici clinici diventino evidenti, il che significa che potrebbero essere necessari un follow-up più lungo e misurazioni multiple per capire se i trattamenti funzionano.
• I dati dettagliati dei trial di Roche non sono ancora stati rilasciati, e questi risultati saranno cruciali per capire cosa è successo e per progettare la prossima generazione di terapieTerapie Trattamenti per la MH.
• La riduzione dell’huntingtina rimane una delle aree più attive della ricerca sulla MH. Molteplici aziende stanno perseguendo approcci diversi, mentre altre nuove strategie terapeutiche continuano a muoversi verso la clinica.