Cade il primo domino: La terapia genica AMT-130 rallenta la malattia di Huntington in uno studio di riferimento

UniQure ha annunciato i risultati positivi della sperimentazione di Fase I/II di AMT-130, una terapia genica sperimentata una tantum su persone affette dalla malattia di Huntington (HD). I dati topline sono un riassunto dei risultati principali di uno studio che viene pubblicato subito dopo che i dati sono stati resi disponibili all’azienda in un determinato momento. In questo aggiornamento, uniQure riferisce che la progressione dei sintomi viene significativamente rallentata dal farmaco e che l’endpoint primario dello studio è stato raggiunto. È la prima volta che si dimostra che un farmaco è in grado di modificare il decorso dell’HD nelle persone che partecipano a uno studio clinico. HDBuzz ha incontrato Walid Abi-Saab, Chief Medical Officer di uniQure, e Matt Kapusta, CEO, per fare chiarezza su questo aggiornamento per la comunità HD. Entriamo nel dettaglio di questo farmaco e dell’aggiornamento che uniQure ha condiviso.

Cos’è l’AMT-130 e come funziona?

L’HD è causata da una copia difettosa del gene huntingtina, che contiene un tratto espanso di “lettere” di DNA che si ripetono C-A-G in continuazione. Questa espansione porta alla produzione di una forma espansa della proteina huntingtina, che si ritiene sia dannosa e danneggi gradualmente le cellule cerebrali.

L’idea alla base di AMT-130 è quella di ridurre la quantità di proteina huntingtina prodotta dalle cellule. Appartiene a una classe di farmaci noti come farmaci che abbassano la huntingtina, per i quali sono in corso numerose sperimentazioni. Alcuni di questi approcci vengono somministrati in pillole (ad esempio SKY-0515 e votoplam) o tramite puntura lombare (ad esempio WVE-003 e tominersen), ma tutti richiedono una somministrazione ripetuta.

AMT-130 è la prima terapia genica progettata specificamente per l’HD ad essere stata sperimentata sull’uomo. Invece di essere assunto sotto forma di pillola o iniezione, AMT-130 viene somministrato direttamente nel cervello attraverso una procedura chirurgica. uniQure ritiene che AMT-130 abbia il potenziale per essere un trattamento che dura per tutta la vita.

L’AMT-130 è contenuto in un virus innocuo appositamente progettato, chiamato AAV5. Pensa a questo virus come a un cavallo di Troia: un involucro usato come pacchetto per consegnare qualcosa (buono questa volta!) nel cervello. Questo virus contiene i progetti per la creazione di una speciale molecola genetica che si attacca alle istruzioni che le cellule normalmente usano per produrre la proteina huntingtina. Legandosi a queste istruzioni, l’AMT-130 le marchia essenzialmente per essere distrutte. Con meno istruzioni a disposizione, le cellule producono complessivamente meno proteina huntingtina, compresa la versione dannosa legata all’HD. Il trattamento riduce i livelli sia della proteina huntingtina espansa che di quella normale.

Passi coraggiosi verso una terapia genica per l’HD

Gli effetti delle terapie geniche, come AMT-130, sono irreversibili e la loro somministrazione tramite chirurgia cerebrale comporta molti rischi. Per questo motivo, dopo numerosi studi su diversi modelli animali di HD, uniQure ha iniziato a testare l’AMT-130 nelle persone con studi cauti, a piccole coorti e con un rigoroso monitoraggio della sicurezza. All’inizio, alcuni gravi eventi avversi nei partecipanti che ricevevano una dose elevata hanno portato a una pausa temporanea, a revisioni della sicurezza e ad aggiustamenti.

Ma a metà del 2024, il quadro cominciava a sembrare molto più incoraggiante. Nel luglio del 2024, uniQure ha pubblicato un aggiornamento che condivideva i dati dei partecipanti allo studio a 24 mesi dall’intervento. In questo aggiornamento intermedio è emerso che la progressione della malattia stava rallentando, i livelli dei biomarcatori che tracciano la salute delle cellule cerebrali, come il neurofilamento luminoso (NfL), andavano in una direzione favorevole e non c’erano problemi di sicurezza di rilievo. Insieme ad altri aggiornamenti positivi sulla sperimentazione in questo periodo, questo ci ha dato la prima indicazione che l’abbassamento della HTT come approccio al trattamento dell’HD può essere in grado di rallentare la progressione della malattia.

All’inizio di quest’anno, uniQure ha condiviso un aggiornamento incoraggiante sulle discussioni con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense in merito allo sviluppo di AMT-130. L’azienda ha riferito di un continuo allineamento con l’agenzia e ha delineato i prossimi passi, tra cui i preparativi per la produzione, la pianificazione statistica dei dati provenienti dalla clinica e la definizione del gruppo di controllo di confronto appropriato.

Questi aggiornamenti hanno rappresentato un’importante iniezione di ottimismo per la comunità HD, ma tutti gli occhi rimanevano puntati sui dati principali che avrebbero fornito le indicazioni più definitive sul potenziale di AMT-130. Questo è l’aggiornamento che abbiamo ricevuto oggi: entriamo nel vivo!

L’AMT-130 può rallentare i segni e i sintomi dell’HD nelle persone

Sì, hai letto bene. Il risultato principale di questi dati principali è che l’AMT-130 sembra rallentare il decorso dell’HD. Ma come facciamo a sapere che sta accadendo? Lo studio si è concentrato su diverse misure ampiamente utilizzate nella ricerca e nella cura dell’HD. Tutti i risultati sono stati confrontati con i dati di Enroll-HD, un campione di controllo della storia naturale, che ha permesso agli scienziati di valutare se i partecipanti trattati stavano declinando più lentamente del previsto se non stavano assumendo il farmaco. Ecco quanto riportato da uniQure:

Scala composita unificata di valutazione della malattia di Huntington (cUHDRS)

Si tratta di un “punteggio combinato” che riunisce diverse misure della progressione dell’HD: movimento, capacità di pensiero, funzionamento quotidiano e indipendenza. È considerato un modo sensibile per monitorare i cambiamenti della HD nel tempo. In questo studio, le persone che hanno ricevuto una dose elevata di AMT-130 hanno avuto un declino molto più lento rispetto al gruppo di controllo abbinato, con un rallentamento del 75% della progressione della malattia in generale, come misurato dal cUHDRS. Ciò significa che il declino che normalmente ci si aspetterebbe in un anno, richiederà quattro anni dopo il trattamento con AMT-130. La modifica del cUHDRS era l’endpoint primario della sperimentazione, che è stato raggiunto. Si tratta di un’ottima notizia per l’imminente revisione normativa.

Capacità funzionale totale (TFC)

Il TFC fa parte del cUHDRS e valuta quanto una persona sia in grado di gestire attività quotidiane come la gestione delle finanze, il lavoro o la vita indipendente. È particolarmente importante per le famiglie perché riflette le capacità del mondo reale. Il trattamento con AMT-130 ha rallentato significativamente il declino del TFC di circa il 60% e questo è stato un endpoint secondario fondamentale, che ha aggiunto peso ai risultati dell’endpoint cUHDRS.

Test cognitivi (velocità di pensiero e di elaborazione)

Uno dei test cognitivi utilizzati si chiama Symbol Digit Modality Test (SDMT). Questo test verifica la velocità di elaborazione mentale, che spesso diminuisce nelle fasi iniziali della malattia. Il trattamento con AMT-130 ha suggerito un rallentamento del declino dell’88% rispetto ai controlli (anche se il risultato ha mancato di poco la “significatività statistica”).

Un altro test è stato lo Stroop Word Reading Test (SWRT). Questo test misura la capacità di attenzione e il linguaggio. Le persone che hanno ricevuto la dose elevata di AMT-130 hanno mostrato un rallentamento del 113% in questa misurazione nell’analisi uniQure.

Funzione motoria (punteggio motorio totale, TMS)

La TMS traccia i sintomi del movimento come la corea (movimenti involontari), la coordinazione e i movimenti oculari. Le persone che assumevano una dose elevata sembravano peggiorare più lentamente rispetto ai controlli, con un rallentamento del 59%, anche se questo risultato non era statisticamente significativo. Questo cambiamento potrebbe significare che l’AMT-130 può aiutare diversi tipi di sintomi.

Luce del neurofilamento (NfL)

L’NfL è una proteina rilasciata quando le cellule cerebrali sono stressate o danneggiate. Nella HD, livelli più elevati di NfL significano solitamente una progressione più rapida della malattia. A 36 mesi, le persone trattate con AMT-130 ad alte dosi avevano effettivamente livelli di NfL più bassi rispetto all’inizio (circa l’8% in meno). Questo dato è incoraggiante perché suggerisce una riduzione dei danni cerebrali in corso ed è in linea con i benefici clinici riscontrati in altre misure.

Sicurezza

Nel complesso, AMT-130 sembra essere generalmente ben tollerato e sicuro. Non sono stati riscontrati nuovi effetti collaterali gravi legati al farmaco dalla fine del 2022, quando l’arruolamento nella sperimentazione è stato temporaneamente sospeso. Gli effetti collaterali più comuni erano legati alla procedura chirurgica stessa e tutti questi problemi si sono risolti nelle persone interessate.

Nel complesso, tutti questi risultati indicano che l’AMT-130 è benefico per la funzione, il movimento, il pensiero e i biomarcatori nel gruppo ad alto dosaggio. Il gruppo a basso dosaggio ha mostrato risultati più contrastanti, che l’azienda interpreta come una prova dell’importanza della dose.

Le prossime tappe per AMT-130

uniQure ha in programma un incontro con la FDA nel corso dell’anno per discutere i dati e spera di presentare una richiesta di licenza biologica (BLA) all’inizio del 2026. Se le interazioni e le domande si riveleranno efficaci e tutto procederà senza intoppi, AMT-130 potrebbe essere lanciato negli Stati Uniti più avanti nel 2026. uniQure ha inoltre confermato a HDBuzz di essere intenzionata a confrontarsi con altri enti regolatori, tra cui l’EMA, che supervisiona le approvazioni dei farmaci in Europa.

Parallelamente, altri partecipanti vengono trattati nelle coorti di studio in corso, che aggiungeranno ulteriori dati per aiutare gli scienziati a comprendere meglio gli effetti dell’AMT-130 in un campione più ampio di persone. In particolare, uniQure sta reclutando persone affette da HD che non avrebbero potuto partecipare alle versioni precedenti dello studio, perché la parte del cervello in cui sarebbe stato somministrato il farmaco era troppo piccola. Questo aiuterà l’azienda a capire se persone in stadi diversi di HD potrebbero trarre beneficio dal trattamento con AMT-130.

Cosa significa questo per la comunità HD?

Questo è un giorno monumentale per la ricerca scientifica, per le famiglie affette da HD e per tutte le persone che fanno parte della comunità HD. Il 24 settembre 2025 è la prima volta che il mondo ha appreso che la progressione della malattia di Huntington può essere modificata con un farmaco. Indubbiamente queste scoperte hanno uno slancio ponderato, come il primo domino che cade in una catena, che fungerà da punto di svolta per altre scoperte nella ricerca sull’HD.

È la prima volta che un farmaco per la HD mostra un rallentamento statisticamente significativo della progressione della malattia in base a misure cliniche accettate e in linea con l’FDA. Questo rende i risultati molto incoraggianti (e il team editoriale di HDBuzz cerca un fazzoletto di carta mentre piange felicemente durante la stesura di questo articolo).

Nonostante questo successo, è necessaria una certa cautela.

Anche con tutte queste buone notizie, è importante essere cauti. Innanzitutto, il numero di persone trattate in questo studio è ancora molto ridotto. Tutte le statistiche riportate in questo aggiornamento si riferiscono ai dati di meno di 30 partecipanti, di cui solo una parte ha ricevuto la dose elevata di farmaco che sembra mostrare benefici. Inoltre, molti dei confronti fatti per dimostrare l’efficacia del farmaco sono stati fatti con un gruppo di controllo esterno, non con partecipanti allo stesso studio. Anche se accuratamente abbinati, questo tipo di confronto non è forte come un classico studio controllato con placebo.

Mancano anche alcuni pezzi del puzzle. Questo farmaco è stato progettato per abbassare i livelli di huntingtina, ma in questo aggiornamento non viene riportato che il farmaco stia funzionando in tal senso – una caratteristica di un farmaco nota come target engagement. In parte, ciò è dovuto forse al fatto che gli attuali strumenti che abbiamo a disposizione per misurare i livelli di huntingtina sono piuttosto rumorosi, il che può rendere i risultati confusi. Inoltre, non abbiamo appreso nulla su come questo farmaco possa avere un impatto sulle diverse regioni della struttura cerebrale dalle analisi di imaging come la risonanza magnetica.

Anche se i risultati dovessero essere positivi, rendere disponibile l’AMT-130 a un gran numero di persone affette da HD sarà una sfida. La somministrazione di una terapia genica una tantum è molto diversa dalla prescrizione di pillole o iniezioni. UniQure ha dichiarato di essere già al lavoro per espandere la propria capacità produttiva e di voler collaborare con team di neurochirurgia specializzati per eseguire gli interventi al cervello necessari per la somministrazione del trattamento. E poi c’è la questione dei costi: come per altre terapie geniche già presenti sul mercato, il prezzo sarà probabilmente estremamente elevato. Questi ostacoli pratici non riducono l’entusiasmo per l’AMT-130, ma ci ricordano che trasformare i promettenti risultati della sperimentazione in trattamenti reali è un percorso lungo e complesso.

Nonostante queste riserve, i risultati indicano un potenziale effetto modificante della malattia, che la comunità della malattia di Huntington auspica da tempo. La professoressa Sarah Tabrizi, direttrice del Centro per la Malattia di Huntington dell’University College di Londra, che ha partecipato alla sperimentazione, ha dichiarato: “Questi dati indicano che l’AMT-130 ha il potenziale per rallentare significativamente la progressione della malattia, offrendo una speranza a lungo attesa alle persone e alle famiglie colpite da questa malattia devastante”. Lo accetteremo di sicuro!

E le altre terapie che riducono l’huntingtina?

Questo aggiornamento è un’ottima notizia anche per le altre aziende che stanno sviluppando farmaci che abbassano la huntingtina. Se AMT-130 è in grado di rallentare la progressione riducendo i livelli di proteina huntingtina, rafforza l’idea che la riduzione di questa proteina sia una strategia valida per trattare l’HD e che anche altri approcci possano avere successo. In effetti, all’inizio dell’anno abbiamo ricevuto aggiornamenti positivi da altre aziende in questa direzione.

Detto questo, quasi tutti i farmaci in fase di sviluppo funzionano in modi leggermente diversi. L’AMT-130 viene somministrato direttamente nello striato, la regione cerebrale più colpita dall’HD, mentre altre terapie raggiungono il cervello attraverso il fluido spinale o addirittura attraverso il flusso sanguigno sotto forma di pillole da assumere per bocca.

Variano anche nella quantità di abbassamento dell’huntingtina che raggiungono e nell’ampiezza del cervello e dell’organismo in cui agiscono. A questo punto, non sappiamo ancora quale sia il livello di abbassamento ottimale, quali regioni cerebrali debbano essere prese di mira per ottenere i migliori effetti e chi, in quale stadio della malattia, possa trarre i maggiori benefici da ciascun approccio.

Si tratta di domande a cui il campo dovrà rispondere, ma per il momento i risultati di AMT-130 forniscono una gradita spinta di ottimismo all’intera pipeline di farmaci che abbassano l’huntingtina, dimostrando che questo approccio ha il potenziale per rallentare la progressione della malattia e modificare il decorso dell’HD.

Un passo avanti reso possibile dall’impegno della comunità HD

I risultati di AMT-130 segnano un’importante pietra miliare: per la prima volta, un farmaco ha mostrato di poter rallentare la progressione della malattia di Huntington nelle persone.

Questi progressi non sono avvenuti in modo isolato. È stato reso possibile dallo straordinario impegno della comunità HD. Famiglie, gruppi di difesa e partecipanti alla ricerca hanno dato il loro tempo, la loro energia e la loro voce per far progredire il campo. Le persone affette da HD e i loro cari hanno partecipato per anni a studi di storia naturale come Enroll-HD, costruendo il più grande set di dati al mondo che traccia i progressi dell’HD in assenza di trattamento. Quell’investimento sta ora dando i suoi frutti in modo profondo, dato che lo studio AMT-130 si è basato sui dati di Enroll-HD come comparatore fondamentale.

Al di là dei dati, la disponibilità delle persone affette da HD a partecipare ai primi studi clinici, anche sottoponendosi a un complesso intervento chirurgico al cervello per AMT-130, rappresenta uno straordinario atto di coraggio. Ogni partecipante, e le loro famiglie, hanno fatto una scelta che comporta rischi personali ma che fa progredire le conoscenze per l’intera comunità. Insieme all’instancabile sostegno delle organizzazioni che si occupano di HD in tutto il mondo, questo impegno collettivo ha fatto sì che la ricerca sulla terapia genica si muovesse, attirando investimenti e facendo in modo che le autorità di regolamentazione comprendessero l’urgenza di portare i trattamenti alle famiglie.

Il Prof. Ed Wild, redattore emerito di HDBuzz che ha partecipato alla sperimentazione, ci ha inviato il suo pensiero sulla notizia di oggi: “Oggi possiamo spostare la malattia di Huntington nella colonna “curabile”. Siamo qui grazie al sorprendente coraggio dei volontari che hanno partecipato a questo studio di terapia genica – e di tutti coloro che si sono iscritti a uno studio che ci ha deluso ma ci ha avvicinato un po’ di più – e di tutti coloro che hanno donato il liquido spinale o il sangue, o che hanno fatto una risonanza magnetica per la ricerca sulla malattia, o che hanno partecipato a Enroll-HD o che hanno accompagnato una persona cara a una visita in clinica o che hanno preparato un lotto di muffin per la malattia. Tu hai fatto questo. Abbiamo scritto insieme un nuovo futuro, ora dobbiamo renderlo realtà per tutti coloro che ne hanno bisogno”.

Sono necessari ulteriori studi per confermare i risultati, garantire la sicurezza e comprendere gli effetti a lungo termine. Per il momento, però, questa notizia offre una speranza concreta che la terapia genica possa cambiare il futuro del trattamento dell’HD, speranza resa possibile dalla determinazione della comunità a continuare a presentarsi, a contribuire e a credere nel progresso.

Riassunto

• L’AMT-130, somministrato tramite chirurgia cerebrale con un vettore virale AAV5, è progettato per ridurre la produzione della proteina huntingtina (sia nella forma espansa che in quella non espansa), offrendo la possibilità di un trattamento unico.
• La terapia genica AMT-130 di uniQure ha raggiunto l’endpoint primario in uno studio di Fase I/II, dimostrando per la prima volta che un farmaco può rallentare in modo significativo la progressione della malattia di Huntington (HD) nelle persone.
• I partecipanti ad alte dosi hanno mostrato un sostanziale rallentamento del declino attraverso molteplici misure, tra cui una progressione più lenta del 75% sulla scala HD composita (cUHDRS), un rallentamento di circa il 60% nel declino delle funzioni quotidiane e cambiamenti favorevoli dei biomarcatori (in particolare una riduzione della luce dei neurofilamenti).
• Questi risultati provengono da meno di 30 partecipanti e i confronti si basano su controlli esterni, per cui una certa cautela è ancora giustificata. uniQure incontrerà la FDA più tardi nel 2025, con l’obiettivo di presentare la domanda di approvazione all’inizio del 2026, mentre aumenta la capacità produttiva e chirurgica.
• I risultati portano una speranza senza precedenti alla comunità dell’HD, supportano ulteriormente l’abbassamento della huntingtina come strategia terapeutica e aumentano le prospettive per altri trattamenti in fase di sviluppo, il tutto reso possibile dallo straordinario impegno dei partecipanti allo studio e della comunità dell’HD in generale.

Per saperne di più:

Comunicato stampa di uniQure – 24 settembre 2025