Rammendare il tessuto dei tuoi geni

Rammendare i tuoi geni è un po’ come rammendare i tuoi jeans: ci sono molti sfregamenti, strappi e fili sciolti che hanno bisogno di essere riparati. Gli scienziati sanno che un tipo specifico di errore nell’infilare il DNA causa l’allungamento progressivo delle ripetizioni C-A-G tipiche della malattia di Huntington. Ma potrebbero esserci altri tipi di rammendi genetici coinvolti nella malattia? Un gruppo di ricerca ha deciso di valutare un’ampia gamma di attività di riparazione del DNA in topi con HD, per vedere quali altri tipi di riparazioni genetiche potessero avvenire. Hanno dimostrato che il rammendo delle rotture del DNA a doppio filamento aumenta nel cervello dei topi con HD e potrebbe contribuire alla malattia.

Troppe C-A-G fanno ammalare i neuroni

Le lettere genetiche ripetute C-A-G sono responsabili della malattia di Huntington quando qualcuno ne eredita troppe di fila in un gene chiamato huntingtina. Negli ultimi anni, importanti progressi nella ricerca sulla HD hanno dimostrato che questi fili problematici di C-A-G ripetute possono allungarsi sempre di più in alcuni neuroni vulnerabili, attraverso un processo chiamato espansione somatica. Prendendo di mira l’espansione somatica, potremmo essere in grado di preservare i neuroni malati e curare la HD. Tuttavia, gli scienziati continuano a discutere su quante C-A-G ripetute facciano ammalare un neuroneNeurone Cellule del cervello che memorizzano e trasmettono informazioni portando alla malattia, e se tutte le espansioni siano dannose.

I tuoi fili di DNA vengono rammendati costantemente

Il tuo codice genetico è confezionato come un doppio filamento di DNA in ogni cellula del tuo corpo, come uno straordinario filo intrecciato in un tessuto genetico. Ma come ogni tessuto, col tempo può sfilacciarsi e presentare dei buchi. Fortunatamente, il tuo corpo ha molti modi per individuare i danni al DNA ed è dotato di una serie di strumenti per ripararli. A volte questo danno è una rottura parziale di un solo filamento di DNA, chiamata rottura a singolo filamento, come un punto sfilacciato nei tuoi jeans dove rimangono alcuni fili. Altre volte il doppio filamento di DNA si rompe completamente, operazione chiamata rottura a doppio filamento, come uno strappo completo che lascia un buco. Il doppio filamento di DNA può anche essere appaiato in modo errato, fenomeno chiamato mismatch, come un filo che si impiglia e si sfila. Il tuo corpo rammenda costantemente questi diversi tipi di danni al DNA per mantenere intatto il vitale tessuto genetico delle tue cellule.

Un tipo specifico di rammendo del DNA aggiunge altre C-A-G

Negli ultimi anni, i ricercatori sulla HD hanno approfondito una scoperta sorprendente su come si sviluppa la malattia: quelle ripetizioni C-A-G crescenti che possono accumularsi e diventare infine tossiche sembrano verificarsi come sottoprodotto dei tentativi del corpo di rammendare il DNA con mismatch. Hai letto bene: le espansioni C-A-G possono accadere quando il corpo cerca di riparare fili di DNA scivolati. Sebbene il rammendo sia normalmente benefico, riparare un filo di C-A-G a volte può effettivamente aggiungere alcune C-A-G extra per sbaglio, come un sarto che aggiunge troppo filo. Si pensa sempre più che sia così che così tante C-A-G si accumulino e diventino tossiche nei neuroni: attraverso errori commessi nel riparare i fili di C-A-G con mismatch.

Potrebbero esserci altri errori di rammendo coinvolti nella HD?

Sebbene gli scienziati abbiano scoperto che la riparazione dei mismatch del DNA può causare l’accumulo di C-A-G extra, non è chiaro se anche altri tipi di rammendo del DNA possano essere coinvolti nella HD. Capire quali tipi di rammendo del DNA sono alterati nella HD è importante per sviluppare i farmaci giusti per trattare tutti gli aspetti della malattia. È qui che entra in gioco un nuovo studio: i dottori Aris Polyzos e Cynthia McMurray del Berkeley National Laboratory hanno deciso di osservare quali altri tipi di riparazione del DNA potrebbero essere coinvolti nella HD. Si sono chiesti se anche le rotture a doppio filamento del DNA – tagli netti nel tessuto genetico – siano una caratteristica della malattia.

Più fili sciolti – e più rammendi – nel cervello HD

Pensa a tutti i diversi tipi di strappi e sfregamenti che il tuo paio di jeans preferito potrebbe subire. Rammendare ogni specifico strappo potrebbe richiedere cuciture o tecniche diverse. Allo stesso modo, il tuo corpo ha una serie di strumenti di sartoria per tutti i diversi modi in cui il tuo tessuto di DNA può sfilacciarsi e danneggiarsi. Polyzos e colleghi hanno osservato il cervello di topi con HD per vedere quanto spesso avvengano questi diversi tipi di rammendo del DNA.

Hanno scoperto che il cervello e i neuroni dei topi con HD presentano più rammendi associati alle rotture del DNA a doppio filamento, un processo distinto dalla riparazione dei mismatch. Ciò solleva una domanda importante: questo rammendo delle rotture del DNA a doppio filamento avviene in combinazione con l’accumulo di C-A-G causato dalla riparazione dei mismatch, o avviene in modo indipendente? E queste rotture a doppio filamento potrebbero essere coinvolte nella HD?

Metodi di rammendo indipendenti?

Per cercare di rispondere a questa difficile domanda, i ricercatori hanno osservato le rotture del DNA a doppio filamento in topi con HD che hanno molte C-A-G ma che sono stati ingegnerizzati in modo che le loro cellule manchino di parte dei meccanismi coinvolti nella riparazione dei mismatch. Questi topi, privati della riparazione dei mismatch, non accumulano ulteriori C-A-G, poiché gli errori nella riparazione dei mismatch sono proprio il modo in cui vengono aggiunte più C-A-G.

È interessante notare che, sia nei topi con HD che accumulano più C-A-G sia in quelli che non lo fanno, c’erano comunque più rotture del DNA a doppio filamento rispetto ai topi sani.

Questi risultati suggeriscono che le rotture a doppio filamento nel tessuto del DNA potrebbero verificarsi indipendentemente dalla riparazione dei mismatch e dall’accumulo di C-A-G.

Cosa significa questo per la MH?

In questi esperimenti, gli autori hanno dimostrato che diversi tipi di danni al DNA – rotture a doppio filamento e riparazione dei mismatch – possono avvenire indipendentemente l’uno dall’altro nei topi con HD. Ciò significa che prevenire ulteriori rotture a doppio filamento nel DNA del cervello potrebbe essere importante anche per il trattamento della HD.

Rimangono ancora domande importanti su come questi risultati si applichino alle persone con HD. I ricercatori hanno studiato topi con molte più ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH di quante ne erediti la maggior parte delle persone con HD. Con queste lunghezze di ripetizione molto elevate, i topi possono sviluppare cambiamenti legati alla malattia anche senza un’ulteriore espansione delle CAG. Ciò rende difficile stabilire se le rotture del DNA a doppio filamento contribuiscano alla HD allo stesso modo nelle persone, dove le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH tipicamente iniziano molto più corte e possono espandersi in alcune cellule nel corso di molti anni. Saranno necessari ulteriori studi per determinare se queste rotture del DNA siano una causa diretta del danno neuronale nella HD umana o una parte di una catena di eventi più complessa.

Ciononostante, questa ricerca continua ad ampliare la nostra comprensione di ciò che non va nei neuroni delle persone con HD – e di come rammendarlo.

Riassunto

• La normale riparazione dei tuoi geni è ciò che causa l’accumulo di più C-A-G, come un sarto che ripara un buco usando troppo filo
• Un tipo specifico di rammendo chiamato riparazione dei mismatch aggiunge più C-A-G nel cervello
• Nuove ricerche mostrano che altri tipi di rammendo sono aumentati nel cervello dei topi con HD
• Le rotture del DNA a doppio filamento si accumulano nei neuroni dei topi con HD, ma non è ancora chiaro come contribuiscano alla malattia nelle persone