Riprogrammare i “freni” del cervello potrebbe migliorare il movimento nella malattia di Huntington?

Per decenni, la ricerca sulla malattia di Huntington (MH) si è concentrata su ciò che va storto all’interno delle cellule cerebrali vulnerabili. Ma i neuroni non lavorano da soli: comunicano costantemente tra loro come parte di reti complesse chiamate circuiti neurali. Capire come questi circuiti funzionano male potrebbe rivelare modi completamente nuovi per trattare la malattia.

Un nuovo studio pubblicato su Nature adotta esattamente questo approccio. Invece di guardare direttamente all’huntingtina espansa o ai neuroni morenti, i ricercatori hanno posto una domanda diversa: e se i problemi di movimento nella MH derivassero dal fatto che le reti di comunicazione del cervello sono diventate sbilanciate?

Sebbene questi risultati siano ancora limitati ai topi che modellano la MH, suggeriscono che correggere l’attività anomala dei circuiti cerebrali potrebbe diventare una possibile strategia terapeutica per la MH.

Il cervello mantiene l’attività in equilibrio

Ogni pensiero, memoria e movimento dipende da vaste reti di neuroni che comunicano tra loro usando minuscoli segnali elettrici. I miliardi di neuroni che compongono il cervello sono organizzati in circuiti, gruppi di cellule connesse che si scambiano informazioni avanti e indietro per controllare tutto ciò che facciamo.

Perché questi circuiti funzionino correttamente, deve esserci un equilibrio attento tra neuroni che aumentano l’attività (neuroni eccitatori) e quelli che la trattengono (neuroni inibitori). Possiamo pensarli come gli acceleratori e i freni del cervello. Se l’equilibrio si sposta troppo in una direzione o nell’altra, i messaggi che viaggiano attraverso il circuito si distorcono e il comportamento può risentirne.

Una delle regioni cerebrali responsabili della pianificazione e del controllo del movimento è la corteccia motoria. I neuroni eccitatori nella corteccia inviano comandi di movimento a un’altra regione cerebrale chiamata striato, che è particolarmente vulnerabile nella MH. Attorno a questi neuroni eccitatori ci sono neuroni inibitori, che agiscono come regolatori locali, affinando la forza e la tempistica dei segnali di movimento.

Un gruppo di ricercatori dagli Stati Uniti e dalla Germania si è proposto di indagare se i cambiamenti nell’attività dei neuroni inibitori possano aiutare a spiegare perché i movimenti diventano compromessi nella MH.

Osservare i circuiti cerebrali al lavoro

Per rispondere a queste domande, i ricercatori dovevano osservare i neuroni comunicare in tempo reale mentre gli animali si muovevano!

Hanno usato l’imaging del calcio a due fotoni, una tecnica di laboratorio che permette agli scienziati di monitorare l’attività di centinaia di singoli neuroni simultaneamente rilevando brevi cambiamenti nei livelli di calcio che si verificano quando i neuroni comunicano. Per renderlo possibile, i ricercatori hanno impiantato una minuscola finestra trasparente sulla corteccia motoria di ogni topo. Questo ha permesso loro di osservare come si comportavano diverse cellule cerebrali mentre i topi eseguivano un compito di camminata su una scala motorizzata.

Il team si è concentrato su quattro popolazioni chiave di neuroni nella corteccia motoria. Tre erano diversi tipi di neuroni inibitori che regolano l’attività delle cellule vicine. La quarta popolazione consisteva di neuroni corticostriatali, i neuroni eccitatori che inviano segnali legati al movimento dalla corteccia allo striato. Insieme, questi quattro tipi di cellule formano un circuito che aiuta a coordinare movimenti fluidi e precisi.

Un circuito fuori equilibrio

I ricercatori hanno scoperto uno schema sorprendente.

Man mano che i topi con MH sviluppavano problemi di movimento, un gruppo di neuroni inibitori, chiamati VIP, diventava molto meno attivo durante il movimento. Allo stesso tempo, altri due tipi di neuroni inibitori, gli interneuroni SST e PV, diventavano insolitamente attivi. Nel frattempo, i neuroni eccitatori che inviano comandi di movimento allo striato diventavano meno attivi.

A prima vista, questo potrebbe sembrare confuso. Perché un neuroneNeurone Cellule del cervello che memorizzano e trasmettono informazioni inibitore dovrebbe diventare più silenzioso mentre altri due diventano più attivi? La risposta sta nel ruolo unico dei neuroni VIP.

A differenza della maggior parte dei neuroni inibitori, i neuroni VIP non inibiscono principalmente i neuroni eccitatori. Invece, inibiscono altri neuroni inibitori. In effetti, rilasciano temporaneamente i freni, permettendo ai segnali legati al movimento di fluire attraverso il circuito proprio al momento giusto.

Questo lavoro apre un nuovo modo di pensare alla MH, non semplicemente come la perdita di neuroni, ma come un disturbo dei circuiti cerebrali.

Se i neuroni VIP diventano meno attivi, quei freni non vengono mai completamente rilasciati. Questo indebolisce i segnali legati al movimento inviati dalla corteccia motoria allo striato, rendendo più difficile iniziare, coordinare e controllare i movimenti intenzionali, coerentemente con le difficoltà di movimento della MH.

I ricercatori hanno osservato lo stesso schema generale quando ai topi è stato permesso di muoversi liberamente, pulirsi o riposare. Questo suggerisce che lo squilibrio non era unico al compito della scala. Hanno visto questo schema in due diversi tipi di topi con MH.

Il circuito può essere riparato?

Avendo identificato gli interneuroni VIP come un potenziale anello debole nel circuito, i ricercatori hanno chiesto: ripristinare l’attività di questi neuroni potrebbe riequilibrare il circuito e migliorare il movimento in un topo che mostra deficit molto gravi?

Per rispondere a questo, si sono rivolti all’optogenetica, una tecnica che permette agli scienziati di attivare neuroni specifici usando la luce.

I ricercatori hanno modificato geneticamente gli interneuroni VIP per produrre una proteina fotosensibile chiamata ChrimsonR. Fornendo brevi impulsi di luce rossa attraverso la stessa finestra cranica usata per l’imaging, potevano attivare solo i neuroni VIP, monitorando simultaneamente l’attività del circuito circostante.

I risultati sono stati sorprendenti. Attivare gli interneuroni VIP ha ripristinato la loro attività elettrica ai livelli osservati nei topi sani. Altrettanto importante, ha anche riportato il resto del circuito in equilibrio. Gli interneuroni SST e PV iperattivi sono diventati meno attivi, mentre i neuroni corticostriatali ipoattivi hanno riacquistato gran parte della loro normale attività legata al movimento.

In altre parole, ripristinare l’attività in un singolo tipo di neuroneNeurone Cellule del cervello che memorizzano e trasmettono informazioni è stato sufficiente per normalizzare la comunicazione attraverso il più ampio circuito motorio.

Circuiti migliori, movimento migliore

Questi cambiamenti nell’attività cerebrale hanno davvero avuto importanza per il comportamento? La risposta è stata sì.

Dopo che gli interneuroni VIP sono stati stimolati, i topi con MH camminavano meglio. I loro movimenti sono diventati più precisi e molti dei problemi di movimento visti prima della stimolazione sono migliorati significativamente.

Forse la scoperta più sorprendente è stata che questi miglioramenti sono durati per diversi giorni dopo che la stimolazione luminosa era cessata. Invece di produrre solo un aumento temporaneo dell’attività, attivare gli interneuroni VIP sembrava lasciare il circuito in uno stato più sano, suggerendo che anche interventi brevi possono promuovere cambiamenti più duraturi nel modo in cui funziona il cervello.

Avvertenze e conclusioni

I topi non sono persone. Tuttavia, osservare l’attività di tipi specifici di cellule cerebrali in tempo reale non è possibile negli esseri umani, rendendo i modelli murini particolarmente utili per capire come la MH interrompe i circuiti cerebrali.

È importante notare che il modo in cui i ricercatori hanno attivato i neuroni VIP—ingegneria genetica combinata con stimolazione luminosa—è uno strumento sperimentale, non attualmente un trattamento che potrebbe essere usato nelle persone.

Tuttavia, questo lavoro offre una prospettiva diversa sulla MH. Mentre molta ricerca si concentra su ciò che va storto con DNA, RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. e proteine all’interno delle cellule, questo studio allarga lo sguardo per mostrare come i cambiamenti nel modo in cui le cellule cerebrali comunicano tra loro possano modellare il comportamento—e che ripristinare l’equilibrio in queste reti può fare la differenza.

Riassunto

• Un gruppo specifico di cellule cerebrali inibitorie (interneuroni VIP) diventa insolitamente silenzioso nei topi che modellano la MH, interrompendo l’equilibrio dell’attività nei circuiti motori.
• Questo squilibrio fa sì che altri neuroni inibitori diventino iperattivi, impedendo ai neuroni che promuovono il movimento di inviare segnali forti allo striato.
• Usando l’optogenetica, una tecnica che attiva neuroni selezionati con la luce, i ricercatori hanno ripristinato l’attività dei neuroni VIP, riequilibrato il circuito e normalizzato la comunicazione tra le cellule cerebrali.
• I topi con MH hanno mostrato un movimento migliorato per diversi giorni dopo il trattamento, suggerendo che ripristinare un’attività sana dei circuiti cerebrali potrebbe diventare una nuova strategia terapeutica, anche se è necessario molto più lavoro prima che questo possa essere applicato alle persone.