EHDN 2026 Parte 1: Qual è il futuro della pipeline dei trattamenti per la malattia di Huntington?

Con oltre 1.300 persone provenienti da tutto il mondo riunite a Cracovia, in Polonia, per l’European Huntington’s Disease Network (EHDN) Clinical Research Congress 2026, c’era molto di cui parlare! Dagli studi clinici che stanno già testando potenziali trattamenti alle scoperte che potrebbero dare forma ai farmaci del futuro, l’incontro ha mostrato quanta ricerca sulla malattia di Huntington (HD) sia in corso a livello globale. La dott.ssa Rachel Harding di HDBuzz era presente per ascoltare in prima persona le ultime novità scientifiche e riferire sugli sviluppi entusiasmanti, le discussioni importanti e le domande ancora aperte che stanno plasmando il futuro della ricerca sulla HD.

Qual è il futuro della ricerca sulla HD?

Mentre i farmaci già in fase di sperimentazione clinica spesso finiscono in prima pagina, c’è un’enorme quantità di lavoro che si svolge dietro le quinte per sviluppare e perfezionare la prossima generazione di trattamenti. Gli scienziati stanno scoprendo nuovi modi in cui la HD danneggia le cellule, identificando potenziali bersagli farmacologici e sviluppando strumenti intelligenti per testare se le loro idee possano funzionare.

Molti di questi approcci sono ancora in fase di test su cellule o animali, quindi sono ancora lontani dal diventare trattamenti per le persone con HD. Ma offrono uno sguardo su ciò che potrebbe arrivare in futuro.

Fermare la crescita della ripetizione CAG

La HD è causata da un tratto espanso di lettere del DNA C-A-G nel gene dell’huntingtina. Gli scienziati sanno da decenni che queste ripetizioni possono continuare a crescere in alcune cellule durante l’arco della vita di una persona, un processo chiamato espansione somatica. Ciò che è diventato molto più chiaro negli ultimi anni è proprio quanto questo processo possa essere importante nel guidare la HD.

Grandi studi genetici, noti come studi di associazione genome-wide (GWAS), hanno identificato differenze nei geni di riparazione del DNA che influenzano il momento in cui iniziano i sintomi della HD e come progredisce la malattia. Queste scoperte hanno messo l’espansione somatica saldamente sotto i riflettori come un bersaglio promettente per nuovi trattamenti che mirano a impedire che la ripetizione CAG si allunghi.

Gli scienziati hanno identificato diverse proteine coinvolte nella riparazione del DNA che influenzano questo processo. Sebbene la riparazione del DNA normalmente protegga il nostro materiale genetico, alcuni meccanismi possono inavvertitamente rendere la ripetizione CAG espansa ancora più lunga. All’EHDN, i ricercatori hanno condiviso i progressi compiuti nel trasformare queste scoperte in potenziali trattamenti.

MSH3: un bersaglio promettente prende forma

MSH3 è una delle proteine di riparazione del DNA che sta attirando notevole attenzione. Ridurre la sua attività potrebbe aiutare a rallentare l’espansione del CAG, ritardando potenzialmente parte del danno causato dalla HD.

Caroline Benn di LoQus23 Therapeutics ha presentato il lavoro su LQT-23, una piccola molecola sperimentale progettata per colpire MSH3. Nei topi con HD, LQT-23 ha ridotto l’espansione somatica in modo dose-dipendente. In altre parole, l’aumento della dose del farmaco ha portato a maggiori riduzioni nell’espansione delle ripetizioni. Il team si sta preparando a passare alla sperimentazione clinica, con la speranza di iniziare gli studi su volontari sani nel 2027. Una caratteristica interessante di LQT-23 è che viene sviluppato come compressa orale da assumere una volta al giorno, potenzialmente molto più facile da assumere rispetto ai trattamenti che devono essere somministrati direttamente nel cervello o nel liquido spinale.

Jang-Ho Cha ha presentato i dati di un’altra società chiamata Latus Bio, evidenziando una strategia diversa per colpire la stessa proteina. Il loro trattamento sperimentale, LTS-201, utilizza un virus modificato per fornire istruzioni genetiche che riducono la quantità di MSH3 prodotta nelle cellule cerebrali. L’idea è quella di fornire un abbassamento duraturo di MSH3 dopo un singolo trattamento. Nei topi con HD, l’approccio ha ridotto l’espansione del CAG, mentre gli studi sui primati non umani hanno mostrato che il trattamento potrebbe raggiungere le strutture cerebrali profonde.

Questi sono passi incoraggianti, ma nessuno dei due approcci ha ancora dimostrato di poter rallentare la HD nelle persone. La prossima sfida sarà stabilire se colpire l’espansione somatica produca in modo sicuro benefici significativi nelle persone con HD. Entrambe le società sperano di lanciare studi clinici l’anno prossimo.

Trovare altri punti deboli nella riparazione del DNA

MSH3 non è l’unica proteina coinvolta in questo processo. Tom Massey ha presentato una ricerca su PMS1, un’altra proteina di riparazione del DNA legata all’espansione somatica. Il suo team ha dimostrato che la riduzione dell’attività di PMS1 può rallentare l’espansione del CAG nei modelli di laboratorio. Interessante notare che PMS1 sembra accelerare l’espansione piuttosto che esserne la causa principale. Ciò potrebbe renderlo un bersaglio farmacologico interessante, in particolare se la sua attività può essere ridotta senza interrompere altri compiti importanti che svolge nella cellula.

Nel frattempo, Claire Pimblett ha presentato il lavoro su FAN1, una proteina di riparazione del DNA che può proteggere dall’espansione del CAG. La sua ricerca ha esplorato come diverse parti di FAN1 influenzino questo effetto protettivo, incluso come lavori insieme ad altre proteine di riparazione del DNA.

Insieme, questi studi stanno aiutando gli scienziati a comprendere il complicato macchinario molecolare che controlla l’espansione del CAG. Invece di avere un solo possibile bersaglio, i ricercatori ne stanno scoprendo diversi modi per intervenire.

Come facciamo a sapere se stiamo fermando l’espansione somatica?

C’è un problema con i trattamenti progettati per rallentare l’espansione del CAG: come possiamo dire se stanno funzionando? L’espansione somatica avviene gradualmente e misurare direttamente i cambiamenti può essere difficile. Aspettare anni per vedere se le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH crescono più lentamente non è particolarmente pratico durante lo sviluppo iniziale del farmaco.

Verónica Inés Brito ha presentato un approccio inventivo che potrebbe aiutare a risolvere questo problema. Invece di misurare l’espansione del CAG stessa, il suo team ha sviluppato un metodo per rilevare l’attività di riparazione del DNA che avviene nel gene dell’huntingtina espanso. L’idea è che le cellule che portano ripetizioni espanse subiscano una maggiore attività di riparazione. Misurando tale attività, i ricercatori potrebbero essere in grado di rilevare i cambiamenti molto prima. Il metodo ha distinto le cellule con ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH espanse da quelle senza e ha risposto agli inibitori di MSH3, suggerendo che potrebbe essere utile per testare potenziali trattamenti che mirano all’espansione delle ripetizioni. Incoraggiante è il fatto che il team abbia rilevato segnali rilevanti anche nelle cellule del sangue di persone con HD.

Un’altra presentazione è arrivata da Mustafa Mehkary, redattore di HDBuzz e dottorando nel laboratorio di Christopher Pearson. Ha descritto un approccio sensibile per misurare l’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH utilizzando il DNA trovato nel liquido cerebrospinale (CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale.), il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale. Questo metodo consente di testare molti campioni contemporaneamente, e le ripetizioni viste nel CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale. corrispondevano a quelle nel cervello: fantastico!

Questi strumenti sono ancora in fase di sviluppo, ma potrebbero alla fine rendere molto più facile testare se i nuovi trattamenti stanno colpendo i bersagli previsti. E questo è un grande passo avanti. Modi migliori per misurare la biologia possono aiutare i ricercatori a decidere quali potenziali farmaci meritano di andare avanti.

C’è di più nell’huntingtina di quanto sembri?

Mentre la riparazione del DNA ha attirato molta attenzione, i ricercatori stanno anche trovando nuovi modi per affrontare l’huntingtina stessa. La HD è causata da un cambiamento nel gene dell’huntingtina che porta alla produzione di una forma dannosa della proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH.. Ma la biologia non è così semplice come un gene che produce una proteina. Gli scienziati hanno scoperto che il gene dell’huntingtina espanso può anche produrre una molecola messaggio più corta che codifica un frammento di proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH. chiamato HTT1a. Ciò può contribuire agli effetti tossici della HD.

Aikaterini Papadopoulou ha presentato una ricerca che esplora se la riduzione specifica di HTT1a possa migliorare i cambiamenti legati alla malattia. Utilizzando un trattamento sperimentale mirato all’RNA nei topi con HD, i ricercatori hanno ridotto i livelli di HTT1a e osservato meno accumuli di proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH., insieme ad alcuni miglioramenti nell’attività genica. È interessante notare che alcuni effetti sono apparsi più pronunciati rispetto a quando l’huntingtina a lunghezza intera è stata presa come bersaglio in questo modello murino.

Questi risultati sollevano questioni importanti su quali forme di huntingtina dovrebbero colpire i farmaci futuri. Tuttavia, i risultati presentati provenivano da esperimenti sui topi e sono necessari ulteriori lavori per capire come potrebbero applicarsi alle persone.

Guardare oltre l’huntingtina

Un altro tema emergente è stata la ricerca di proteine che influenzano la HD senza essere direttamente coinvolte nell’espansione del CAG.

Mahmoud Pouladi ha presentato il lavoro su MED15, una proteina coinvolta nella regolazione di quali geni vengono attivati e disattivati. MED15 è stato identificato anche nei GWAS come un gene che influenza l’età in cui iniziano i sintomi della HD, proprio come MSH3. La riduzione di MED15 nei modelli murini di HD ha migliorato alcuni segni e sintomi della malattia. Curiosamente, alcune misure dell’accumulo di proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH. sono aumentate anche se altre caratteristiche legate alla malattia sono migliorate.

Questo è un utile promemoria del fatto che la biologia della HD raramente segue un copione semplice. Un cambiamento che sembra preoccupante sotto un microscopio potrebbe accompagnare miglioramenti altrove, e i ricercatori devono comprendere il quadro completo. Tuttavia, i risultati suggeriscono che MED15 potrebbe essere un altro potenziale bersaglio terapeutico se i risultati continueranno a essere promettenti.

Aiutare le cellule a portare fuori la spazzatura

Una delle lezioni magistrali della conferenza è stata tenuta dallo scienziato premio Nobel Aaron Ciechanover, che ha aiutato a scoprire come le cellule identificano e distruggono le proteine indesiderate. Le cellule hanno un sofisticato sistema di riciclaggio chiamato sistema ubiquitina-proteasoma. Le proteine destinate alla distruzione vengono contrassegnate con una piccola molecola chiamata ubiquitina, che segnala che dovrebbero essere degradate.

Questo meccanismo ha ispirato nuovi tipi di farmaci, inclusi i PROTAC e le colle molecolari, che possono incoraggiare le cellule a smaltire particolari proteine. Per la HD, l’attrattiva è ovvia: e se potessimo convincere le cellule a distruggere selettivamente l’huntingtina dannosa?

Questi approcci stanno ancora emergendo per la HD e la lezione magistrale non era il resoconto di un nuovo trattamento per la HD. Ma ha evidenziato come le scoperte fondamentali sul modo in cui funzionano le cellule possano aprire strade completamente nuove per lo sviluppo di farmaci.

Molte strade verso lo stesso obiettivo

L’ampiezza della ricerca presentata all’EHDN ci dà molte ragioni per un cauto ottimismo. Dal rallentamento dell’espansione del CAG al contrasto dell’huntingtina dannosa e alla ricerca di nuovi modi per proteggere le cellule cerebrali, gli scienziati stanno esplorando più approcci per trattare la HD che mai.

Non tutte queste idee arriveranno in clinica e c’è ancora molto lavoro da fare. Ma ogni scoperta porta nuove intuizioni e la diversità degli approcci è incoraggiante. Non esiste ancora una soluzione magica per la HD, ma con i ricercatori di tutto il mondo che affrontano la malattia da così tante angolazioni diverse, la pipeline sembra sempre più promettente.

Sintesi

• Gli scienziati all’EHDN 2026 hanno condiviso una vasta gamma di potenziali trattamenti per la HD ancora in fase di sviluppo in laboratorio.
• Colpire le proteine di riparazione del DNA come MSH3 e PMS1 potrebbe aiutare a rallentare l’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH, un processo chiave che si ritiene guidi la HD.
• Altri geni identificati in ampi studi di genetica umana, come MED15, vengono esplorati più approfonditamente e potrebbero rappresentare nuovi bersagli farmacologici.
• Nuovi approcci per colpire l’huntingtina dannosa e sfruttare il meccanismo di riciclaggio della cellula offrono ulteriori possibilità di trattamento.
• Strumenti migliori per misurare i cambiamenti legati alla malattia potrebbero accelerare lo sviluppo di farmaci, ma sono necessarie ulteriori ricerche prima che questi approcci raggiungano la clinica.