EHDN 2026 Parte 2: Quali sono le ultime novità sugli studi clinici per la malattia di Huntington?

Oltre 1.300 ricercatori, medici, rappresentanti dell’industria e membri della comunità della malattia di Huntington (HD) si sono riuniti a Cracovia, in Polonia, per il Congresso di Ricerca Clinica 2026 dell’European Huntington’s Disease Network (EHDN). La dottoressa Rachel Harding di HDBuzz era presente per ascoltare in prima persona gli ultimi sviluppi. Nella Parte 1 della nostra copertura dell’EHDN, abbiamo esplorato la prossima generazione di potenziali trattamenti ancora in fase di sviluppo in laboratorio. Ora ci occupiamo dei farmaci già in fase di sperimentazione sulle persone affette da HD. C’è stato molto di cui discutere, dai primi risultati incoraggianti e dai nuovi studi in corso, agli esiti deludenti che ci ricordano perché un’attenta sperimentazione clinica sia fondamentale. Ecco uno sguardo ad alcuni dei principali aggiornamenti.

Ridurre la produzione di huntingtina

Uno dei settori più importanti nello sviluppo di farmaci per l’HD riguarda l’abbassamento della huntingtina, la proteina che causa la malattia quando le sue istruzioni genetiche contengono una ripetizione CAG espansa. Ma non tutti i trattamenti per l’abbassamento della huntingtina funzionano allo stesso modo. Alcuni mirano a ridurre selettivamente la versione espansa e dannosa della huntingtina preservando la proteina regolare, che svolge compiti importanti nelle nostre cellule. Altri riducono entrambe le versioni. I ricercatori stanno anche valutando se i trattamenti debbano colpire la huntingtina full-length, la proteina completa, o l’HTT1a, una versione più corta che potrebbe anch’essa contribuire all’HD.

Esistono differenze anche nel modo in care questi farmaci raggiungono i loro bersagli. Alcuni vengono somministrati direttamente nel fluido che circonda il cervello e il midollo spinale tramite iniezioni spinali, altri richiedono un intervento chirurgico per somministrare terapieTerapie Trattamenti geniche nel cervello, e altri ancora sono in fase di sviluppo come pillole da assumere per via orale. Ogni approccio presenta potenziali vantaggi e sfide, e i ricercatori stanno lavorando per capire quali strategie potrebbero offrire i maggiori benefici riducendo al minimo gli effetti indesiderati.

Brezosiran: l’interferenza dell’RNA fa progressi

Uno degli aggiornamenti più entusiasmanti è arrivato da Sarah Tabrizi, che ha presentato per conto di Alnylam i piani per portare il brezosiran direttamente a uno studio fondamentale di Fase 3 nel 2027, a seguito di incoraggianti risultati clinici preliminari. Il brezosiran, precedentemente noto come ALN-HTT02, utilizza l’interferenza dell’RNA, o RNAi, per ridurre la produzione di huntingtina. Significativamente, il brezosiran colpisce le istruzioni dell’RNA sia per la huntingtina full-length che per l’HTT1a, una molecola di RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. più corta che potrebbe anch’essa contribuire agli effetti dannosi dell’HD.

Il brezosiran viene somministrato nel fluido che circonda il cervello e il midollo spinale tramite un’iniezione spinale. Utilizza la tecnologia C16 di Alnylam, che lega una piccola molecola simile a un grasso per aiutare il trattamento a entrare e diffondersi nelle cellule cerebrali. I primi risultati clinici hanno mostrato una riduzione della huntingtina espansa fino a circa il 64% se misurata nel liquido cerebrospinale (CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale.), e finora il farmaco presenta un profilo di sicurezza incoraggiante. Il trattamento è progettato per avere effetti duraturi, consentendo potenzialmente iniezioni con una frequenza di sole due volte l’anno.

Questi risultati suggeriscono che il brezosiran stia facendo ciò per cui è stato progettato: abbassare la huntingtina. Tuttavia, non sappiamo ancora se questo si tradurrà in un miglioramento dei sintomi o in un rallentamento della progressione della malattia. Lo studio di Fase 3 pianificato sarà un passo importante per rispondere a queste domande.

VO659: Colpire la ripetizione CAG espansa

Scott Schobel di VICO Therapeutics ha presentato aggiornamenti su VO659, un oligonucleotide antisenso (ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene) progettato per colpire la ripetizione CAG espansa che si trova nella molecola del messaggio RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. della huntingtina. A differenza dei trattamenti che riducono sia la huntingtina regolare che quella espansa, VO659 mira a ridurre preferenzialmente la versione dannosa con espansione CAG. Si tratta di una possibilità interessante perché la huntingtina normale svolge compiti importanti nelle cellule.

Lo studio in corso su VO659 include persone affette da HD, SCA1 e SCA3, altre rare malattie cerebrali causate da espansioni di ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH. I precedenti aggiornamenti avevano mostrato un abbassamento della huntingtina, ma anche una spiacevole infiammazioneInfiammazione Attivazione del sistema immunitario, presumibilmente coinvolto nel processo della malattia di Huntington spinale quando il farmaco veniva somministrato mensilmente. Schobel ha discusso le modifiche al dosaggio che potrebbero portare a un trattamento solo una o due volte l’anno. Le precedenti preoccupazioni sulla sicurezza sono apparse meno evidenti nei nuovi dati presentati, anche se un monitoraggio attento rimane essenziale.

Due diverse pillole per abbassare l’HTT

Un altro settore di ricerca entusiasmante riguarda i farmaci assunti per via orale che modificano il modo in cui le cellule elaborano l’RNA della huntingtina. Questi sono chiamati modulatori dello splicing. Invece di distruggere direttamente l’RNA della huntingtina, i modulatori dello splicing cambiano il modo in cui le istruzioni dell’RNA vengono elaborate, facendo sì che alcune vengano rimosse o frammentate prima che possano produrre la proteina.

Due diversi farmaci di questa categoria sono stati presentati all’EHDN: SKY-0515 di Skyhawk e votoplam di Novartis (precedentemente PTC518). Entrambi sono modulatori dello splicing orali, ma sono in fase di sviluppo attraverso programmi clinici separati.

SKY-0515: Abbassare la huntingtina e PMS1

Meghan Miller di Skyhawk Therapeutics ha presentato aggiornamenti su SKY-0515, un farmaco orale progettato per ridurre la proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH.. È interessante notare che SKY-0515 riduce anche PMS1, una proteina di riparazione del DNA implicata nell’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH nel tempo. Ciò significa che potrebbe potenzialmente agire su due processi coinvolti nell’HD: la produzione di huntingtina e l’espansione somatica.

I risultati presentati all’EHDN includevano osservazioni su circa 15 mesi, con tendenze incoraggianti rispetto alle persone dello studio osservazionaleOsservazionale Uno studio in cui le misurazioni sono fatte su volontari ma non é somministrato alcun farmaco sperimentale o trattamento Enroll-HD. Tuttavia, questi confronti hanno riguardato un numero relativamente piccolo di partecipanti. Per capire se SKY-0515 rallenta la progressione dell’HD, è necessario uno studio più ampio, che assegni casualmente i partecipanti all’assunzione del farmaco o di un placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona.. A tal fine, SKY-0515 è oggetto di ulteriori indagini attraverso il più ampio programma clinico FALCON-HD, uno studio di Fase 2/3 progettato per valutarne l’efficacia.

Votoplam: Un approccio orale separato per l’abbassamento della huntingtina

Beth Borowsky di Novartis ha condiviso aggiornamenti su votoplam, precedentemente noto come PTC518, un altro modulatore dello splicing orale progettato per ridurre la produzione di huntingtina. I risultati dello studio di Fase 2 PIVOT-HD hanno mostrato riduzioni di circa il 20% della huntingtina espansa ai dosaggi studiati e dati incoraggianti dall’estensione a 2 anni. Tuttavia, i ricercatori hanno anche osservato aumenti del volume ventricolare cerebrale correlati alla dose, un reperto di imaging che richiede indagini e monitoraggi attenti. Votoplam è ora in fase di valutazione nel programma di Fase 3 INVEST-HD, che mira a stabilire se il trattamento possa influenzare in modo significativo la progressione dell’HD.

Avere due diversi modulatori dello splicing orali in fase di sviluppo è incoraggiante, ma è importante non dare per scontato che avranno effetti, benefici o rischi identici. Ogni farmaco deve dimostrare la propria sicurezza ed efficaciaefficacia Una misura indicante se un farmaco funziona o no.

Quando abbassare la huntingtina non basta

Purtroppo, non tutti gli studi clinici portano i risultati sperati da ricercatori e famiglie. David Hawellek di Roche ha presentato i risultati di GENERATION HD2, lo studio di Fase 2 su tominersen, un ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene che riduce la produzione di huntingtina. Il trattamento ha ridotto i livelli di huntingtina espansa nel liquido cerebrospinale (CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale.) di circa il 30%, dimostrando che stava funzionando come previsto. I ricercatori hanno anche osservato cambiamenti incoraggianti nel neurofilamento leggero (NfL), una proteina rilasciata quando le cellule nervose sono danneggiate, con livelli che sono migliorati più avanti nello studio.

Tuttavia, nonostante questi segnali biologici, lo studio non ha dimostrato miglioramenti significativi nelle principali misure cliniche, tra cui la Total Functional Capacity e la scala Unified Huntington’s Disease Rating Scale composita. Questo è deludente, soprattutto date le speranze riposte nell’abbassamento della huntingtina. I miglioramenti dell’NfL sono interessanti e meritano ulteriori indagini, ma evidenziano anche una distinzione importante: i cambiamenti nei marcatori biologici, anche se incoraggianti, non significano necessariamente che un trattamento stia rallentando l’HD o migliorando la vita delle persone.

Sebbene Roche non continuerà a sviluppare tominersen, il primo studio in assoluto sull’abbassamento della huntingtina negli esseri umani fornirà dati e lezioni continue per le terapieTerapie Trattamenti future e la progettazione degli studi. Rimangono domande su quanto debba essere abbassata la huntingtina, in quale parte del cervello avvenga l’abbassamento, quando debba iniziare il trattamento e se possa essere necessario un follow-up più lungo per rivelare i benefici di alcuni approcci di abbassamento della huntingtina.

AMT-130: Segnali incoraggianti, domande importanti

La terapia genica AMT-130 di uniQure è stata un altro importante argomento di discussione. A differenza dei farmaci che necessitano di dosi ripetute, AMT-130 utilizza un virus modificato per fornire istruzioni genetiche destinate a ridurre la produzione di huntingtina a lungo termine. Viene somministrato direttamente nel cervello durante un intervento chirurgico.

David Margolin ha presentato dati esplorativi di follow-up dei partecipanti che hanno ricevuto la dose più alta, utilizzando test sui sintomi motori noti collettivamente come Q-Motor. Alcune misure hanno mostrato tendenze incoraggianti nell’arco di tre anni rispetto a gruppi esterni di persone affette da HD.

Tuttavia, il gruppo ad alto dosaggio comprendeva solo 17 partecipanti e i confronti esplorativi del Q-Motor discussi all’EHDN non erano statisticamente significativi. Fondamentalmente, questi confronti si basavano su controlli storici piuttosto che su un gruppo placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona. randomizzato arruolato simultaneamente. Ciò rende più difficile sapere se le differenze riflettano un effetto del trattamento o altri fattori.

AMT-130 rimane un programma importante, ma determinare se rallenti realmente la progressione dell’HD richiede un’attenta interpretazione delle prove.

Altri modi per affrontare l’HD

Non tutti i trattamenti mirano ad abbassare la huntingtina. La pridopidina, ad esempio, è oggetto di indagine per il suo potenziale nel sostenere la funzione e la sopravvivenza delle cellule cerebrali. Michael Hayden ha discusso ulteriori analisi dello studio PROOF-HD, inclusi i risultati nei partecipanti che non assumevano determinati farmaci che bloccano la dopamina.

Queste analisi possono aiutare i ricercatori a capire quali fattori influenzano le risposte al trattamento, ma i risultati dei sottogruppi richiedono particolare cautela perché le differenze tra i gruppi possono complicare l’interpretazione. Il nuovo studio di Fase 3 PRECISE-HD fornirà un’altra opportunità per testare se la pridopidina offra un beneficio clinico significativo.

Nel frattempo, i ricercatori stanno esplorando anche approcci di sostituzione cellulare, incluso il programma REGEN4HD. L’idea è quella di sostituire o sostenere le cellule cerebrali danneggiate dall’HD, piuttosto che colpire direttamente la causa genetica.

Queste strategie si trovano a diversi stadi di sviluppo, ma sottolineano l’importanza di guardare oltre un unico modo di trattare la malattia.

I giovani stanno aiutando a plasmare il futuro della ricerca sull’HD

Un aggiornamento particolarmente importante è arrivato da Rachael Scahill, che ha presentato gli ultimi risultati di HD-YAS, lo studio sui giovani adulti con malattia di Huntington. Questo studio a lungo termine segue giovani adulti che portano l’espansione del gene HD, molti dei quali sono ancora lontani anni dallo sviluppo di sintomi evidenti. Monitorando i cambiamenti nel tempo, i ricercatori sperano di comprendere i primissimi effetti dell’HD e identificare i modi migliori per misurare se i trattamenti futuri stiano funzionando.

Ma guardando più da vicino è emerso un quadro diverso. Le scansioni cerebrali hanno mostrato un restringimento del caudato e del putamen, due regioni particolarmente vulnerabili all’HD, insieme a segni precoci di accumulo di ferro. I ricercatori hanno anche rilevato cambiamenti nelle proteine misurate nel CSFCSF Liquido chiaro prodotto dal cervello che circonda e supporta il cervello e il midollo spinale., inclusi livelli crescenti di NfL, un marcatore di danno alle cellule nervose, e livelli decrescenti di PENK, una proteina legata alla salute di alcune cellule cerebrali.

Questi risultati suggeriscono che i sottili cambiamenti associati all’HD possono essere rilevati molto prima che le persone incontrino difficoltà significative nella loro vita quotidiana. Questo è particolarmente importante mentre i ricercatori considerano la tempistica dei trattamenti futuri, idealmente prima che si siano verificati cambiamenti cerebrali sostanziali.

HD-YAS è anche un potente promemoria del contributo vitale che i giovani danno alla ricerca sull’HD. Offrendosi volontari per studi che li seguono per molti anni, i giovani adulti delle famiglie HD aiutano gli scienziati a capire quando la malattia inizia a colpire il cervello, come misurare tali cambiamenti e quando i trattamenti futuri potrebbero avere il massimo impatto.

Come facciamo a sapere se un trattamento funziona davvero?

Una delle discussioni più preziose all’EHDN non riguardava un farmaco in particolare. Riguardava il modo in cui vengono progettati gli studi clinici e come i ricercatori decidono se un trattamento funziona.

Jeffrey Long ha evidenziato una sfida intrigante: le persone che ricevono il placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona. negli studi sull’HD a volte ottengono risultati migliori di quanto i ricercatori potrebbero prevedere da studi osservazionali come Enroll-HD. Questo è importante perché i trattamenti sperimentali possono talvolta essere confrontati con gruppi di controllo storici o esterni quando un gruppo placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona. convenzionale non è pratico o etico.

Tali confronti possono essere utili, specialmente per trattamenti che comportano procedure complesse come la chirurgia cerebrale. Ma le differenze in chi entra in uno studio, come viene valutato e come cambiano i suoi sintomi nel tempo possono rendere i risultati difficili da interpretare. Il dialogo normativo ha incluso una presentazione di Elena Hernández Martínez de Lapiscina dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA, l’equivalente europeo della FDA). Queste discussioni hanno rafforzato il motivo per cui gli studi controllati randomizzati rimangono il gold standard per stabilire se un farmaco porti benefici reali ai pazienti.

I ricercatori hanno anche condiviso i progressi sulle misure digitali del movimento, valutazioni cliniche più sensibili e marcatori biologici che potrebbero aiutare a rilevare i cambiamenti più precocemente. Misurazioni migliori potrebbero rendere i futuri studi più informativi, in particolare se i trattamenti devono iniziare prima che si verifichino danni sostanziali.

Progresso significa imparare da ogni risultato

Il Congresso EHDN ha mostrato quanto sia diventato vario il panorama degli studi clinici sull’HD. I ricercatori stanno testando farmaci che colpiscono l’RNA, pillole orali, terapieTerapie Trattamenti geniche, approcci basati sulle cellule e trattamenti progettati per sostenere la salute delle cellule cerebrali. Alcuni programmi mostrano segnali precoci incoraggianti. Altri hanno dato risultati deludenti o sollevato importanti questioni di sicurezza. Entrambi fanno parte del progresso.

Non abbiamo ancora prove definitive che nessuno di questi trattamenti sperimentali possa rallentare la progressione dell’HD in un ampio gruppo di persone a lungo termine, e i promettenti cambiamenti dei biomarcatori non garantiscono un beneficio clinico. Ma ogni studio condotto con cura aiuta a rispondere a domande su cosa funziona, cosa no e cosa deve cambiare. Con un numero maggiore di approcci testati, strumenti migliori per misurarne gli effetti e il continuo coinvolgimento della comunità HD, ci sono ragioni per una rinnovata speranza mentre continuiamo a spingerci in avanti.

Riassunto

• Il brezosiran si sta dirigendo verso uno studio fondamentale di Fase 3, mentre VO659, SKY-0515 e votoplam stanno testando diversi modi per abbassare la huntingtina dannosa.
• Il tominersen ha ridotto la huntingtina e migliorato i livelli di NfL senza mostrare un chiaro beneficio clinico, mentre i risultati incoraggianti di AMT-130 necessitano ancora di ulteriori indagini.
• I giovani adulti che partecipano a HD-YAS stanno aiutando i ricercatori a rilevare sottili cambiamenti cerebrali anni prima che compaiano i sintomi, guidando potenzialmente un trattamento più precoce.
• Progettazioni degli studi migliorate, misurazioni più sensibili e analisi dei dati più intelligenti stanno aiutando i ricercatori a imparare di più da ogni studio clinicostudio clinico Esperimenti accuratamente progettati per rispondere a quesiti specifici sugli effetti di un farmaco sull’uomo., sia che i risultati siano positivi o deludenti.