Chiudere il divario: i vantaggi di una riparazione del DNA più lenta e intelligente

Quando il tuo corpo produce nuovo DNA o ripara quello danneggiato, viene aiutato da una proteina speciale chiamata LIG1. Se posare il DNA è come disporre un motivo di piastrelle, allora LIG1 è l’assistente che controlla le piastrelle e sigilla lo spazio tra di esse. Alcune persone con la malattia di Huntington (MH) hanno una versione alternativa di LIG1, chiamata LIG1 K845N, che può ritardare l’insorgenza dei sintomi. Un gruppo di scienziati riferisce ora cosa potrebbe fare questa versione alternativa di LIG1 per ritardare la MH e se potrebbe indicare la strada verso trattamenti efficaci.

Posare le piastrelle e sigillare le fessure

Se hai mai assistito a una ristrutturazione domestica, sai che posare un motivo di piastrelle può essere uno dei lavori più precisi e impegnativi. Le piastrelle devono essere disposte perfettamente in modo da seguire il disegno previsto, e anche distanziate con cura affinché gli spazi tra di esse possano essere sigillati in modo uniforme.

Quando il tuo corpo produce nuovo DNA o ripara quello danneggiato, posa un motivo di speciali piastrelle chimiche chiamate nucleotidi (A, G, C o T) e poi le unisce con un legame chimico.

Nelle persone con la MH, una serie di tre piastrelle di DNA (CAG) si ripete più e più volte, 40 o più volte di seguito.

Un assistente piastrellista che ritarda la MH

La proteina che dispone il motivo delle nuove piastrelle di DNA nel tuo corpo si chiama polimerasi. L’assistente che controlla il motivo delle piastrelle di DNA e le unisce è chiamato ligasi. Esistono molte polimerasi e ligasi che lavorano insieme per garantire che le piastrelle nucleotidiche A, T, G e C siano assemblate e collegate correttamente. Questo studio si è concentrato su un assistente chiamato LIG1.

Cosa c’entra LIG1 con la MH? Ebbene, in alcune persone esiste una versione alternativa di LIG1, una sorta di assistente piastrellista sostitutivo che subentra per svolgere il lavoro. Questa LIG1 alternativa presenta una modifica specifica che le fa eseguire il lavoro in modo leggermente diverso, come un assistente che usa uno strumento di stuccatura differente.

Quella modifica si chiama K845N. Potrebbe sembrare il nome di un droide di Star Wars, ma in realtà fornisce agli scienziati le coordinate genetiche del cambiamento: alla posizione 845, un blocco costitutivo della proteina K (lisina) è sostituito da un blocco costitutivo della proteina N (asparagina).

Sorprendentemente, le persone con la MH che hanno la variante LIG1 K845N sviluppano i sintomi della malattia molto più tardi del previsto, in media fino a 7-8 anni dopo. Gli scienziati che studiano la MH sono molto interessati a come questa versione alternativa di LIG1 provochi un cambiamento così profondo e se possa aiutarli a trovare modi per rallentare la malattia.

Confronto diretto: come la LIG1 normale e quella sostitutiva svolgono il loro lavoro

Persone che svolgono lo stesso lavoro a volte lo fanno in modi leggermente diversi. Pensa a un cameriere che porta i piatti a un tavolo con la mano destra, rispetto a un altro che li tiene in modo diverso con la sinistra. In genere questo non influisce sul risultato finale (i clienti ricevono il cibo), ma occasionalmente potrebbe farlo (magari un modo di tenere i piatti rende meno probabile che cadano in caso di urto).

Nel caso di LIG1 e LIG1 K845N, c’è qualcosa nel modo in cui questi due assistenti controllano e uniscono le piastrelle di DNA che cambia la tempistica dei sintomi della MH.

Un assistente è più lento e più attento

Le polimerasi (i posatori di piastrelle) che lavorano prima delle ligasi (gli assistenti alla sigillatura) a volte posano la piastrella sbagliata, e LIG1 può talvolta accorgersi dell’errore.

Un gruppo di scienziati ha progettato esperimenti ingegnosi per verificare se la LIG1 normale e la LIG1 K845N reagiscano in modo diverso di fronte a piastrelle di DNA posizionate correttamente o meno. I ricercatori hanno prima testato l’efficienza con cui le due diverse versioni di LIG1 uniscono le piastrelle che corrispondono correttamente. È interessante notare che hanno scoperto che la LIG1 K845N lavora più lentamente. Forse è per questo che la LIG1 K845N non è quella abitualmente incaricata: la LIG1 normale è più veloce!

Ma le cose si sono fatte interessanti quando gli scienziati hanno presentato alla LIG1 normale e alla LIG1 K845N delle piastrelle di DNA non corrispondenti. Gli scienziati lo hanno fatto deliberatamente, ma le polimerasi che posano le piastrelle di DNA a volte commettono questo errore quando preparano le nuove piastrelle affinché LIG1 le controlli e le unisca.

Quale LIG1 è stata più brava a cogliere l’errore? La LIG1 normale di solito procedeva comunque a unire le piastrelle sbagliate, mentre la LIG1 K845N solitamente si fermava invece di sigillare la piastrella errata. Quindi la LIG1 K845N lavora più lentamente, ma sembra controllare con più attenzione che le piastrelle di DNA corrispondano.

LIG1 K845N potrebbe rallentare l’espansione somatica delle ripetizioni CAG

Gli scienziati che hanno condotto questo studio non sono ancora certi di come questa differenza tra LIG1 (veloce ma imprecisa) e LIG1 K845N (lenta ma attenta) agisca per ritardare la MH nelle persone. Ma la ricerca ha dimostrato che altre proteine correlate, chiamate proteine di riparazione dei disaccoppiamenti (mismatch repair), possono aumentare il numero di piastrelle CAG ripetute nel cervello, attraverso un processo chiamato espansione somatica.

Potrebbe la LIG1 K845N cambiare in qualche modo il modo in cui le piastrelle CAG ripetute si allungano? Forse è così che la LIG1 K845N ritarda la MH nelle persone.

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno studiato topi MH con ripetizioni CAG molto lunghe. Anche questi topi mostrano un’espansione somatica, il che significa che le piastrelle CAG ripetute diventano sempre più lunghe in alcune cellule del loro cervello con il passare del tempo. I ricercatori hanno poi utilizzato alcuni nuovi straordinari strumenti di cui potresti aver sentito parlare (la tecnologia CRISPR) per aggiungere la LIG1 K845N umana in questi topi MH e testare l’effetto sull’espansione somatica delle CAG.

Sorprendentemente, i topi MH con LIG1 K845N presentavano una minore espansione somatica delle CAG rispetto ai topi MH con LIG1 normale, il che significa che le piastrelle CAG aumentavano di numero più lentamente.

Questo concorda con quanto previsto dagli scienziati, dato che la LIG1 K845N rallenta i sintomi della MH nelle persone. Suggerisce inoltre che il modo speciale in cui la LIG1 K845N controlla e sigilla le piastrelle di DNA riduca in qualche modo anche l’espansione somatica delle CAG.

Ancora lavoro da fare

Un’avvertenza importante è che questi esperimenti sono stati eseguiti in cellule o topi ingegnerizzati per lo studio della MH. Gli scienziati non hanno testato direttamente l’effetto della LIG1 K845N nelle persone.

Ma i loro risultati suggeriscono che il modo in cui LIG1 controlla e unisce le piastrelle di DNA rallenti in qualche modo l’espansione somatica delle CAG nelle persone. Questo studio si aggiunge alle crescenti prove del fatto che l’espansione somatica delle CAG potrebbe essere un passaggio cruciale nel modo in cui le persone sviluppano la MH, e che rallentarla potrebbe aiutare a frenare la malattia.

Questa è un’altra buona notizia per lo sviluppo di farmaci che mirano all’espansione somatica nelle persone con la MH.

Riassunto

• Il tuo corpo assembla il DNA con una squadra di posatori di piastrelle (polimerasi) e assistenti (ligasi) che controllano e uniscono le piastrelle di DNA.
• Una ligasi speciale presente in alcune persone, chiamata LIG1 K845N, rallenta lo sviluppo della MH.
• La LIG1 K845N unisce le piastrelle di DNA più lentamente, ma ne controlla l’accuratezza con maggiore attenzione.
• La LIG1 K845N potrebbe rallentare la MH riducendo l’espansione somatica delle ripetizioni CAG.