Somministrate le prime dosi nel nuovo studio POINT-HD per la riduzione della huntingtina

Un nuovo studio clinico sulla malattia di Huntington (MH) ha raggiunto un traguardo importante: sono state somministrate le prime dosi in POINT-HD, uno studio di Fase 1 che testa un nuovo farmaco selettivo per la riduzione della huntingtina. L’RG6496 è progettato per ridurre solo i livelli della forma espansa della huntingtina (HTT), preservando i livelli della HTT normale. Questo entusiasmante nuovo traguardo è possibile solo grazie al coraggio e alla generosità dei partecipanti e delle loro famiglie, che stanno aiutando la ricerca sulla MH a progredire per tutti. Scopriamo di più su questo nuovo studio e sul farmaco che stanno testando.

Biologia della MH: le basi

Prima di addentrarci nei dettagli di questo studio clinico, facciamo un breve riepilogo di alcuni concetti fondamentali della biologia della MH. Ogni persona ha due copie del gene HTT, una ereditata dalla madre e una dal padre.

Nelle persone affette da MH, una di queste copie contiene un tratto espanso di DNA che porta alla produzione di una proteina HTT difettosa, “espansa”, mentre l’altra copia produce la proteina HTT sana, o normale non espansa. Entrambe le copie del gene sono attive, quindi le persone con MH producono tipicamente sia la HTT normale che quella espansa per tutta la vita.

Poiché la MH viene ereditata in modo dominante, è sufficiente avere una sola copia espansa per causare la malattia, e ogni figlio di un genitore affetto ha il 50% di probabilità di ereditare il gene espanso.

Cos’è POINT-HD?

POINT-HD è uno studio clinico di Fase 1 sponsorizzato dall’azienda Roche. Lo studio sta testando un farmaco sperimentale chiamato RG6496, sviluppato in collaborazione con Ionis Pharmaceuticals. Questo farmaco è progettato per ridurre solo i livelli della proteina HTT difettosa ed espansa che causa la MH, lasciando intatta la proteina normale.

Gli studi di Fase 1 si concentrano principalmente sulla sicurezza. È la prima volta che l’RG6496 viene testato sull’uomo, quindi gli obiettivi principali sono capire quanto sia sicuro, come si comporta nell’organismo e come viene tollerato dalle persone. I ricercatori misureranno anche i livelli della proteina HTT espansa nel liquido cerebrospinale, il che potrà aiutare a guidare gli studi futuri.

POINT-HD è indipendente dagli altri studi sulla MH di Roche, tra cui lo studio di Fase 2 GENERATION-HD2 su tominersen, attualmente in corso, e uno studio di Fase 1 sulla terapia genica a cui stanno lavorando con Spark Therapeutics. Entrambi questi altri studi mirano a ridurre i livelli totali di HTT, sia della proteina normale che di quella espansa.

Un approccio selettivo per ridurre la HTT

L’RG6496 appartiene a una classe di farmaci chiamati oligonucleotidi antisenso, o ASO. Questo ASO prende di mira le molecole messaggere della HTT, che sono le copie del gene HTT create dai macchinari cellulari e che codificano le istruzioni per produrre la proteina HTT. Come altri ASO nella ricerca sulla MH, viene somministrato tramite puntura lombare nel liquido che bagna il cervello e il midollo spinale.

Ciò che differenzia l’RG6496 dal tominersen, l’altro ASO sviluppato dall’azienda, è che è progettato per essere selettivo. Invece di ridurre i livelli di proteina HTT da entrambe le copie del gene (a volte indicata come HTT totale), mira a ridurre solo la versione espansa, risparmiando la proteina HTT sana.

Il farmaco agisce prendendo di mira una minuscola differenza genetica, chiamata polimorfismo a singolo nucleotide (noto come SNP, pronunciato “snip”), che si trova sul gene HTT espanso in alcune persone con MH. Questo “segnale genetico” permette al farmaco di distinguere tra la copia del gene difettosa e quella sana.

Sulla base di ampi set di dati genetici, compreso il lavoro di epidemiologia globale sulla MH di Roche, si stima che circa il 40% delle persone con MH presenti questo particolare SNP sul proprio gene HTT espanso. Solo le persone che possiedono questo marcatore genetico sono potenzialmente idonee a ricevere l’RG6496.

Sebbene avere un limite in questo studio clinico possa sembrare scoraggiante, lo studio mira a testare la prova di concetto per questo approccio. Se dovesse funzionare, Roche potrebbe poi lavorare per identificare altri SNP da colpire per il restante 60% della popolazione affetta da MH. In caso di successo, l’obiettivo finale sarà quello di trattare quante più persone possibile con la MH!

Chi può partecipare a questo studio?

POINT-HD prevede di arruolare 40 adulti di età compresa tra i 25 e i 65 anni che presentano sintomi precoci o lievi di MH e che soddisfano ulteriori criteri dello studio. Prima di essere arruolati, i volontari vengono sottoposti a uno screening per verificare se sono portatori dello SNP bersaglio necessario affinché il farmaco funzioni.

Lo studio si divide in due parti e durerà circa due anni in totale:

La Parte 1 durerà circa sette mesi ed è controllata con placebo. I partecipanti vengono assegnati casualmente a ricevere una singola dose di RG6496 o un placebo; tre partecipanti su quattro riceveranno il farmaco in studio.

La Parte 2 è un’estensione in aperto della durata di circa 13 mesi, in cui tutti i partecipanti ricevono l’RG6496.

I partecipanti effettueranno visite cliniche regolari e completeranno alcuni compiti digitali su uno smartphone fornito dallo studio.

Dove si svolge lo studio?

POINT-HD è iniziato con centri di studio in Nuova Zelanda e Australia, dove sono state somministrate le prime dosi ai partecipanti. Questi paesi sono luoghi interessanti per molte aziende per avviare studi clinici in fase iniziale, poiché dispongono di approvazioni normative ed etiche rapide, oltre a una solida infrastruttura clinica con molti incentivi fiscali per le aziende. Insieme all’elevato coinvolgimento dei partecipanti e a sistemi di sperimentazione efficienti, ciò consente agli studi di partire rapidamente e, auspicabilmente, di generare dati di alta qualità, il tutto per contribuire ad accelerare lo sviluppo dei farmaci.

Si prevede che lo studio aprirà presto anche in Argentina, con altri paesi e centri a seguire una volta ottenute le approvazioni normative ed etiche. I dettagli sui centri partecipanti saranno pubblicati sui registri pubblici delle sperimentazioni come ClinicalTrials.gov e sul sito web ForPatients di Roche man mano che lo studio si espanderà.

Un ringraziamento ai partecipanti

Ogni studio clinico inizia con persone disposte a essere le prime. I partecipanti alla Fase 1, in particolare, si avventurano nell’ignoto affinché i ricercatori possano capire se una nuova idea è abbastanza sicura da essere portata avanti.

L’inizio della somministrazione in POINT-HD è un momento per ringraziare quegli individui e quelle famiglie, così come le organizzazioni dei pazienti MH e i consulenti che hanno contribuito a dare forma allo studio. Il loro coinvolgimento garantisce che le sperimentazioni non siano solo scientificamente valide, ma anche il più possibile rispettose e pratiche per le persone che vi partecipano.

POINT-HD è ancora in una fase molto precoce e saranno necessarie molte altre ricerche prima di sapere se l’RG6496 potrà un giorno diventare un trattamento. Ma ogni nuovo studio aggiunge un altro tassello al puzzle e un altro motivo di cauto ottimismo mentre la ricerca sulla MH continua a progredire.

Riepilogo

• È iniziato un nuovo studio di Fase 1 sulla malattia di Huntington con la somministrazione delle prime dosi di RG6496, un farmaco selettivo per la riduzione della HTT testato per la prima volta sull’uomo.
• L’RG6496 è progettato per ridurre solo la proteina HTT espansa che causa la malattia, preservando la proteina normale che è importante per la salute delle cellule.
• Il farmaco prende di mira uno specifico marcatore genetico presente in circa il 40% delle persone affette da MH.
• POINT-HD si concentra principalmente sulla sicurezza, sulla tollerabilità e sul comportamento del farmaco nell’organismo, misurando al contempo i livelli di HTT espansa nel liquido cerebrospinale per guidare la ricerca futura.

Per saperne di più