PROVE nell’editoria: taglio dei dati sulla Pridopidina

La pridopidina è stata studiata come trattamento per la malattia di Huntington (HD) fin dai primi anni 2000. Il più recente studio di Fase 3 per verificare se la pridopidina possa migliorare i segni e i sintomi dell’HD, uno studio chiamato PROOF-HD, non ha raggiunto gli obiettivi principali. Inoltre, quest’estate abbiamo appreso che l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) non ha accettato la richiesta di Prilenia di commercializzare la pridopidina per il trattamento dell’HD in Europa.

Sebbene i risultati complessivi dello studio PROOF-HD siano noti da tempo, è importante riconoscere una nuova importante pietra miliare della ricerca: la pubblicazione dei risultati dello studio su una rivista medica. La pubblicazione dei dati di uno studio clinico può richiedere un po’ di tempo, soprattutto in una rivista prestigiosa come Nature Medicine, dove sono stati pubblicati i risultati del PROOF-HD.

Si tratta di un’importante opportunità per gli sperimentatori coinvolti in questo studio clinico di fornire tutti i dettagli e di condividere analisi dettagliate che possono aiutare a determinare i passi successivi per un farmaco. Entriamo nel merito di quanto riportato dagli sperimentatori di PROOF-HD.

Cosa aggiunge il giornale

Prilenia ha condiviso pubblicamente i dati dello studio PROOF-HD nel corso degli ultimi anni, in occasione di conferenze sull’HD e altri eventi di ricerca. Questo recente documento ribadisce i punti principali: in generale, la pridopidina non ha migliorato il funzionamento o il movimento delle persone affette da HD rispetto a un placebo.

Come ogni pubblicazione sugli studi clinici, anche questa esamina i dettagli dei dati, compresi i casi di problemi di sicurezza e gli effetti collaterali. È importante notare che la pridopidina rimane sicura ed è ben tollerata dalla stragrande maggioranza dei partecipanti.

L’aspetto più notevole di questo documento è che pone molta enfasi sulle analisi che hanno suddiviso i partecipanti in gruppi diversi, a seconda degli altri tipi di farmaci che stavano assumendo durante la partecipazione. Come nella maggior parte degli studi sull’HD, il PROOF-HD ha permesso alle persone di continuare ad assumere farmaci per il controllo della corea, come la tetrabenazina e la deutetrabenazina, e farmaci che possono aiutare sia la corea che i sintomi comportamentali, come il risperidone e l’olanzapina, oltre a molti altri. Questi farmaci antidopaminergici (ADM) sono comunemente utilizzati per gestire i vari sintomi del movimento e psichiatrici dell’HD.

Quando Prilenia ha analizzato i dati solo di coloro che non assumevano ADM (meno della metà dei partecipanti), ha osservato alcune tendenze potenziali. A partire da circa sei mesi e fino a circa un anno, coloro che assumevano pridopidina e nessun ADM sembravano ottenere risultati leggermente migliori in alcuni test clinici di funzionalità, movimento e pensiero rispetto a coloro che assumevano placebo. Ma alla fine dello studio (circa 18 mesi), non era più così: entrambi i gruppi avevano registrato un calo di circa la stessa entità.

Estrarre i dati per ottenere di più

Questo recente lavoro pone l’accento sul modo in cui i dati sono stati tagliati, spezzettati ed esaminati da più angolazioni per verificare eventuali indizi che la pridopidina possa essere promettente per alcune persone affette da HD. Hanno utilizzato matematica e statistiche specializzate per porre ulteriori domande sull’intero gruppo di partecipanti, oltre che solo su quelli che assumevano ADM.

Ad esempio, analizzando i risultati ottenuti con un punteggio clinico multiplo che combina informazioni provenienti da più test sullo spettro dei sintomi dell’HD (il cUHDRS), quale percentuale di persone è migliorata del 5% o più? Un numero maggiore di persone nel gruppo della pridopidina ha raggiunto questa soglia rispetto al gruppo del placebo, ma a seconda dei partecipanti e dei punti temporali analizzati, il risultato non era sempre chiaro. Da altri punti di vista matematici, anche i test individuali di movimento e memoria hanno dato risultati piuttosto contrastanti.

Alcune di queste analisi sono state pianificate fin dall’inizio (pre-specificate), mentre altre sono state decise in seguito (post hoc). Il documento contiene una chiara indicazione che i risultati devono essere interpretati con cautela – e l’interpretazione è in effetti impegnativa. Sono state riscontrate alcune tendenze promettenti in una minoranza di partecipanti che non assumevano farmaci comuni per gestire i sintomi dell’HD. Tuttavia, poiché le dimensioni dei gruppi erano ridotte, gli autori affermano che “i risultati non erano alimentati per supportare conclusioni definitive”, il che significa che i risultati devono essere presi con un bel pizzico di sale.

Progressi nella pubblicazione

Lo studio PROOF-HD è stato progettato per verificare se la pridopidina è sicura e se è efficace nel rallentare il declino della funzione e dei sintomi del movimento nelle persone con HD. Purtroppo lo studio non ha raggiunto gli endpoint primari e secondari, ovvero gli obiettivi generali. Date le tendenze positive osservate in una parte delle persone coinvolte nello studio, è possibile che un altro studio su un segmento diverso della popolazione con HD (coloro che non gestiscono i sintomi con gli ADM) possa essere promettente o che i piccoli cambiamenti possano essere più significativi nel tempo. Questa speranza ha sostenuto la pridopidina in 20 anni di studi, in studi che variavano in termini di regimi di dosaggio, popolazioni di pazienti affetti da HD e misure di risultato, alla ricerca di prove di beneficio. Questa speranza spinge Prilenia e il suo partner Ferrer a proseguire i piani di sviluppo.

Anche quando gli studi sui trattamenti sperimentali per l’HD non si rivelano come sperato, la pubblicazione è lo standard di riferimento per una condivisione responsabile dei dati all’interno della comunità scientifica. Il processo di pubblicazione, che a volte può durare anni, consente un’attenta revisione, analisi e presentazione di tutti i dati rilevanti. Un documento di sperimentazione clinica viene realizzato grazie agli sforzi dei ricercatori, dei medici e degli scienziati dell’industria che hanno condotto lo studio, nonché dei revisori esterni e dei comitati direttivi, che spesso coinvolgono i membri della comunità.

Speranza e variabilità umana

La pubblicazione è anche un’opportunità per creare una storia che favorisca lo slancio, in questo caso concentrandosi su un sottoinsieme di dati. Gli ADM comprendono un gran numero di farmaci utili per gestire una serie di sintomi dell’HD, dai movimenti e comportamenti indesiderati ai disturbi del sonno e all’ansia. Ogni individuo risponde in modo diverso ai farmaci che gli vengono prescritti, soprattutto con il progredire di una malattia complessa come l’HD. Questo articolo sottolinea che le ADM, pur essendo importanti per la gestione della HD, introducono un certo grado di variabilità nei test progettati per misurare i cambiamenti nel movimento, nella motivazione e nella risoluzione dei problemi. In breve, gli esseri umani e la salute sono complessi.

La speranza è che un farmaco veramente efficace possa superare questa variabilità. Alcuni scienziati e medici ritengono che se alcuni sottogruppi di persone possono trarre beneficio dalla pridopidina, ulteriori ricerche dovrebbero chiarire quali sono e determinare il modo migliore per misurare i cambiamenti significativi. Altri si chiedono se sia giustificata la prosecuzione degli studi. Ciò che è chiaro è l’enorme contributo della comunità HD: le molte persone coraggiose che hanno partecipato al PROOF-HD e ad altri studi sulla pridopidina, alcune delle quali hanno sentito che il farmaco ha fatto la differenza nella loro vita.

Riassunto

• La pridopidina è stata testata per l’HD per oltre 20 anni; lo studio di Fase 3 PROOF-HD non ha raggiunto gli obiettivi principali.
• Il farmaco è risultato sicuro e ben tollerato, ma non ha mostrato alcun beneficio complessivo rispetto al placebo.
• Le analisi dei sottogruppi hanno evidenziato miglioramenti a breve termine nei partecipanti che non assume vano farmaci antidopaminergici, ma questi si sono affievoliti entro i 18 mesi.
• I risultati sono stati esplorativi e non definitivi, quindi devono essere interpretati con cautela.
• La pubblicazione su Nature Medicine rende disponibili tutti i dati, garantendo trasparenza e apprendimento per la comunità HD.