Prendere una Scorciatoia: Nuove Vie verso le Terapie che Riducono l’Huntingtina

Un nuovo studio di ricercatori dell’Università di Washington e dello University College London esplora diversi modi per ridurre la proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH. nella malattia di Huntington (MH). I loro risultati suggeriscono che non tutte le forme di huntingtina dannosa sono ugualmente nocive nei modelli di MH – e che prendere di mira il peggior colpevole potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici.

Un Gene Ibrido con un Bersaglio Integrato

La MH è causata da una sequenza extra-lunga delle lettere del DNA CAG all’interno del gene dell’huntingtina (HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15), che fa sì che le cellule producano una forma espansa della proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Nel tempo, questa proteina estesa può ripiegarsi in modo errato, interferire con le normali attività della cellula e formare grumi appiccicosi all’interno delle cellule cerebrali.

Per combattere questo, molte terapieTerapie Trattamenti sperimentali per la MH mirano a ridurre i livelli della proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Ma i ricercatori si stanno chiedendo sempre più se alcune forme della proteina siano più dannose di altre, e se prendere di mira quelle forme specifiche possa essere più vantaggioso.

Per affrontare questa domanda, un team di scienziati britannici e statunitensi guidato dai Dott. Gillian Bates e Jeff Carroll ha lavorato con un modello murino di MH appositamente ingegnerizzato. In questo topo, un piccolo tratto del gene normale dell’huntingtina murina è stato sostituito con una versione umana che porta un’espansione di ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH molto lunga che causa sintomi simili alla MH in questo topo.

Puoi pensarlo come sostituire alcune pagine chiave in un manuale di istruzioni con pagine di un’edizione diversa. Il risultato è un gene ibrido – o “chimerico” – che si comporta più come la versione umana.

Questo design intelligente ha dato ai ricercatori un vantaggio unico: ha creato una “maniglia” genetica che ha permesso loro di prendere di mira solo l’huntingtina espansa, lasciando intatta la versione normale.

Quando i Messaggi Vengono Interrotti: L’Emergere di HTT1a

I geni non producono proteine direttamente – creano prima messaggi di RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. che vengono accuratamente modificati prima di essere utilizzati. Questi messaggi contengono esoni, che rappresentano le istruzioni vere e proprie, e introni, sezioni che vengono normalmente rimosse prima di produrre proteine. Ma nella MH, questo processo può andare storto.

Pensa a inviare una lunga email ma premere accidentalmente “invia” a metà. Il messaggio incompleto può essere confuso o peggio.

L’espansione di ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH che causa la MH si trova proprio all’inizio del gene dell’huntingtina. A volte il messaggio dell’huntingtina viene interrotto, producendo frammenti più piccoli. Un prodotto accorciato che ha attirato crescente attenzione si chiama HTT1a.

Alcuni studi suggeriscono che questo frammento proteico accorciato possa essere particolarmente dannoso: più incline a scivolare nel nucleo delle cellule, ad aggregarsi e a interrompere la normale attività dei geni.

Due Modi per Ridurre l’Huntingtina

Il team ha confrontato due diverse strategie di trattamento nei topi MH utilizzando oligonucleotidi antisenso (ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene) – piccole molecole simili al DNA che si legano ai messaggi di RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. e ne innescano la distruzione.

Un approccio ha ridotto tutta l’huntingtina, sia quella sana che quella espansa. L’altro era più preciso, utilizzando un ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene progettato per riconoscere il tratto specifico umano che fiancheggia il frammento HTT1a che era stato inserito nel gene MH in questo modello murino. Concentrandosi su questa sequenza “umanizzata”, il trattamento ha preso di mira selettivamente il messaggio dannoso dell’huntingtina risparmiando la normale versione murina – e allo stesso tempo ha bloccato la produzione del frammento HTT1a.

Stesso Obiettivo, Risultato Diverso

Entrambi gli approcci hanno ridotto i livelli di huntingtina espansa – ma è qui che finiscono le somiglianze.

Sorprendentemente, in questo modello murino, ridurre tutta l’huntingtina non ha avuto un grande impatto. I grumi proteici tossici sono rimasti e l’attività genica nelle cellule cerebrali è rimasta alterata.

Al contrario, l’approccio selettivo ha avuto un effetto più drammatico. Ha ridotto HTT1a, eliminato gli aggregati proteici e ripristinato l’attività genica verso livelli normali. Anche quando l’huntingtina a lunghezza completa è stata ridotta, i problemi legati alla malattia sono persistiti a meno che non fosse ridotta anche HTT1a.

Questo suggerisce che semplicemente ridurre l’huntingtina potrebbe non essere sufficiente – potrebbe anche importare quali forme si prendono di mira. I risultati si aggiungono alle crescenti evidenze che il frammento HTT1a potrebbe svolgere un ruolo sproporzionato nel guidare la MH.

Un Cambiamento di Strategia

Molte terapieTerapie Trattamenti attuali per la MH mirano a ridurre l’huntingtina in modo ampio. Ma questo studio suggerisce che potrebbe essere possibile un approccio più raffinato – uno che prende di mira il gene espanso e blocca la produzione delle sue forme più tossiche.

C’è ancora lavoro da fare prima che questo possa essere applicato nelle persone. Ma concentrandosi su quelli che potrebbero essere i fattori chiave del danno, questa ricerca offre un potenziale nuovo percorso verso i trattamenti.

Se questo messaggio suona simile a un altro recente articolo di HDBuzz, è perché i due studi sono pezzi dello stesso puzzle. Quello studio ha mostrato che prendere di mira HTT1a può essere particolarmente vantaggioso in alcuni modelli; questo mostra che lasciare indietro HTT1a potrebbe limitare i benefici delle terapieTerapie Trattamenti che riducono l’huntingtina. Insieme, rafforzano l’idea che HTT1a meriti seria attenzione.

Rimangono Domande Importanti

Per quanto promettenti siano questi risultati, ci sono ancora alcune importanti riserve. I topi in questo studio nascono con più di 100 CAG in ogni cellula che porta il gene MH ingegnerizzato, mentre la maggior parte delle persone con MH ad esordio adulto eredita circa 40–50. Nelle persone, le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH possono crescere nel corso di decenni attraverso l’espansione somatica, in particolare nelle cellule cerebrali vulnerabili, creando un mosaico di diverse lunghezze di ripetizioni. Questi topi essenzialmente iniziano la vita con ripetizioni molto lunghe che alcune cellule umane potrebbero raggiungere solo molto più tardi. Questo li rende utili per studiare ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH lunghe, ma può accelerare o esagerare processi come la produzione di HTT1a rispetto alla MH nelle persone.

Un’altra domanda riguarda i trattamenti. Il trattamento più efficace ha preso di mira selettivamente il gene espanso e ha ridotto il frammento tossico HTT1a – rendendo difficile distinguere quale fattore abbia realmente guidato il beneficio. È stata la precisione nel prendere di mira solo l’huntingtina espansa, o la capacità di bloccare HTT1a? Esperimenti futuri dovranno separare questi effetti in modo più netto, ad esempio confrontando la riduzione allele-selettiva dell’huntingtina a lunghezza completa con approcci che riducono anche HTT1a.

C’è anche una sfida pratica per tradurre questa strategia nelle persone. L’approccio usato qui si basa su una differenza genetica ingegnerizzata nel topo, il che significa che farmaci simili che prendono di mira l’esone 1 o l’introne 1 negli esseri umani probabilmente ridurrebbero sia l’huntingtina sana che quella dannosa. Questo solleva una domanda importante per il settore: è meglio prendere di mira con precisione solo il gene espanso ma lasciare intatta HTT1a, o ridurre ampiamente l’huntingtina se questo significa colpire questo frammento particolarmente tossico? Rispondere a questa domanda sarà fondamentale per progettare la prossima generazione di terapieTerapie Trattamenti per la MH.

Riassunto

• I ricercatori hanno confrontato due strategie di riduzione dell’huntingtina in un modello murino di MH per chiedersi se quali forme di huntingtina vengono ridotte importi tanto quanto quanto huntingtina viene ridotta.
• La riduzione ampia sia dell’huntingtina normale che di quella espansa ha avuto sorprendentemente poco effetto sui grumi proteici o sull’attività genica alterata quando la forma accorciata HTT1a rimaneva nei topi che modellano la MH.
• Un approccio più selettivo che ha preso di mira l’huntingtina espansa e bloccato la produzione di HTT1a ha ridotto gli aggregati proteici e spostato l’attività genica verso la normalità in questi topi.
• I risultati rafforzano l’idea di HTT1a come importante bersaglio terapeutico, ma lasciano irrisolta una domanda chiave: i benefici sono dovuti alla riduzione selettiva dell’huntingtina espansa, all’eliminazione di HTT1a, o a entrambi?