Mettendolo nero su bianco: uno studio clinico che cerca di tenere a freno la potatura incontrollata

La copertura di HDBuzz sulla ricerca e gli sforzi terapeutici nella malattia di Huntington (MH) ha sempre più evidenziato approcci genetici ai trattamenti, come la riduzione dell’huntingtina (che prende di mira la proteina tossica) e l’instabilità somatica (che prende di mira l’espansione del numero di CAG nel gene che causa la malattia). Ma nel frattempo, ci sono stati altri sforzi per prendere di mira la biologia “a valle” della MH – le cose che accadono nel cervello e nel corpo nel tempo come risultato dell’avere il gene della MH.

In particolare, la MH può influenzare il funzionamento del sistema immunitario all’interno delle cellule cerebrali. Una recente pubblicazione presenta i risultati di uno studio clinicostudio clinico Esperimenti accuratamente progettati per rispondere a quesiti specifici sugli effetti di un farmaco sull’uomo. condotto da Annexon Biosciences che ha testato un farmaco mirato al sistema immunitario (ANX005, chiamato anche tanruprubart) per trattare un piccolo gruppo di adulti con MH, con l’obiettivo di correggere questo squilibrio del sistema immunitario.

Annexon ha condiviso questi risultati con la comunità già nel giugno del 2022 dopo il completamento dello studio, e abbiamo menzionato il loro approccio in un articolo Buzz del 2023, ma nonostante i risultati positivi, non c’è stato molto slancio per il tanruprubart come possibile trattamento per la MH. Tuttavia, la pubblicazione peer-reviewed è una pietra miliare importante che richiede uno sforzo significativo e suggerisce che la MH rimane nel radar dell’azienda. Parliamo dei risultati dello studio e del perché i prossimi passi possono a volte richiedere tempo.

Scienza per sopprimere il taglio sinaptico

Gli sforzi di Annexon nello sviluppo di nuovi farmaci si sono concentrati su un ramo del sistema immunitario che diventa iperattivo nella MH. Cellule di supporto immunitario specializzate chiamate microglia costituiscono circa il 10% del cervello umano. Il loro compito è investigare danni e infezioni, ripulire i detriti e coordinare la risposta del cervello alle lesioni.

Uno dei compiti di manutenzione della microglia riguarda la “potatura” delle connessioni tra i neuroni. Questi punti di contatto, noti come sinapsi, cambiano costantemente per adattarsi alla crescita, all’esperienza e all’apprendimento, quindi le connessioni inutili o danneggiate devono essere rimosse. Nelle fasi iniziali della vita, quando il cervello cambia rapidamente, questo è un processo particolarmente attivo. Il ritmo di questa potatura sinaptica rallenta man mano che invecchiamo. Ma nelle persone con MH, la microglia può diventare iperattiva, eliminando potenzialmente punti di contatto utili tra cellule e interrompendo la comunicazione.

La microglia è guidata alle sinapsi da un processo di “etichettatura” noto come complemento, una parte chiave del sistema immunitario. L’interruttore “on” per questa etichettatura è una proteina chiamata C1q. Il farmaco di Annexon, ANX005 (ora tanruprubart), interferisce con C1q. L’obiettivo è prevenire un’eccessiva etichettatura delle sinapsi, nella speranza di tenere a freno la potatura sinaptica troppo zelante. In definitiva, l’idea è che questo potrebbe aiutare a preservare le connessioni tra i neuroni e promuovere reti di comunicazione più sane nel cervello.

Un design in aperto

Questo è stato un piccolo studio che ha coinvolto solo 28 persone con MH, tutte hanno ricevuto tanruprubart. Quando tutti in uno studio clinicostudio clinico Esperimenti accuratamente progettati per rispondere a quesiti specifici sugli effetti di un farmaco sull’uomo. ricevono il farmaco e nessuno riceve un trattamento fittizio o placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona., è noto come studio “in aperto”. La partecipazione dipendeva dall’età (oltre 18 anni), dal numero di CAG e da un “punteggio di indipendenza” specializzato che fa parte della Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS). Alcuni partecipanti erano presintomatici e alcuni avevano sintomi precoci di MH.

Tutti hanno visitato una clinica all’inizio dello studio per la prima infusione endovenosa di tanruprubart, una seconda 5 o 6 giorni dopo, e poi di nuovo ogni 2 settimane per un massimo di 6 mesi. Dopo di che, le infusioni si sono fermate, ma i partecipanti hanno avuto visite di follow-up regolari per altri 3 mesi per continuare a studiare la sicurezza e gli effetti del farmaco. In alcune visite hanno dato campioni di sangue o liquido spinale, o eseguito test di movimento e pensiero.

Poiché questa era la prima volta che il tanruprubart veniva testato in persone con MH, l’obiettivo primario (obiettivo principale) dello studio era studiare la sicurezza e la tollerabilità. Ogni studio clinicostudio clinico Esperimenti accuratamente progettati per rispondere a quesiti specifici sugli effetti di un farmaco sull’uomo. deve riportare quali effetti collaterali o eventi medici gravi ha sperimentato ciascun partecipante e se qualcuno ha scelto di interrompere per questi motivi.

Oltre alla sicurezza, lo studio ha registrato la quantità di tanruprubart trovata in tutto il corpo e per quanto tempo è rimasta lì, e ha esaminato se il farmaco stava funzionando come previsto. Per fare questo, i ricercatori hanno misurato i livelli di diverse proteine, come C1q, l’interruttore “on” dell’etichettatura immunitaria che il tanruprubart blocca, così come altre parti del meccanismo di etichettatura. Lo studio ha anche misurato i livelli di NfL, che può essere un segno di danno ai neuroni.

Tutte queste misurazioni e osservazioni sono dettagliate in questa nuova pubblicazione, quindi entriamo in ciò che i ricercatori hanno trovato.

Effetti collaterali e un tiro a segno riuscito

I risultati chiave sono stati che il tanruprubart sembrava essere sicuro nelle persone con MH e che gli effetti collaterali erano generalmente gestibili. Tutti i partecipanti hanno sviluppato un’eruzione cutanea fastidiosa o pruriginosa dopo la prima infusione del farmaco. Sono stati offerti loro rimedi per prevenire o lenire l’eruzione cutanea per le iniezioni successive, ma ne hanno avuto bisogno meno con il passare del tempo.

Quando un farmaco influenza il sistema immunitario, può esserci il rischio di scatenare sintomi simili all’autoimmunità. In questo studio, questi effetti sono apparsi in alcune persone che avevano già segni di avere un sistema immunitario molto attivo prima ancora di ricevere il farmaco. Tre persone hanno lasciato lo studio per questo motivo, ma i loro sintomi sono scomparsi dopo aver interrotto il farmaco, il che è una buona notizia.

Un altro risultato importante è stato che il tanruprubart ha fatto ciò per cui era stato progettato, diminuendo i livelli di C1q e altre proteine coinvolte nell’etichettatura e nella potatura delle sinapsi. In teoria questo significa che la microglia avrebbe dovuto concentrare meno energia sulla potatura delle connessioni tra i neuroni!

Alcuni dati erano meno chiari. Un biomarcatore della salute generale del cervello, chiamato NfL, aveva livelli piuttosto variabili, quindi quella parte era difficile da interpretare. Tipicamente, speriamo che i livelli di NfL scendano se la salute del cervello sta migliorando, ma non c’era una tendenza chiara che suggerisse che questo fosse accaduto.

Alcuni sistemi sono più zelanti

Quando i maghi della matematica di Annexon stavano analizzando i dati, hanno fatto quella che è nota come analisi post-hoc o dopo i fatti. Hanno diviso le persone che partecipavano allo studio in due gruppi in base a quanto erano attive parti del loro sistema immunitario all’inizio dello studio. Hanno misurato i livelli di proteine del sistema del complemento e hanno visto che alcune persone avevano già un’attivazione immunitaria più alta, mentre altre ne avevano meno. In altre parole, alcune persone hanno iniziato lo studio con un sistema di potatura più iperattivo di altri.

Questi partecipanti che hanno iniziato con livelli più alti di attività del complemento sembravano avere qualche possibile beneficio clinico dal tanruprubart. Nel corso dei 9 mesi dello studio, le loro prestazioni nei test di movimento e pensiero e nelle capacità quotidiane sono rimaste stabili rispetto a quanto previsto dagli studi che seguono le persone con MH nel tempo. Questo è stato misurato attraverso un punteggio combinato chiamato cUHDRS e una misura della funzione quotidiana chiamata Total Functional Capacity (TFC).

È molto importante notare che questi risultati si basavano solo su 12 persone nel gruppo “alto complemento” e 11 persone nel gruppo “basso complemento”, una dimensione del campione molto piccola. Questo studio inoltre non è stato progettato per misurare se il farmaco dava qualche beneficio; si è concentrato sulla sicurezza. Come continueremo a ribadire con ogni annuncio di dati su piccola scala, i risultati promettenti iniziali giustificano un cauto ottimismo e giustificano studi più ampi.

Quindi… qual è il ritardo?

Come abbiamo detto all’inizio, questo articolo fa seguito alle notizie del 2022. È una cosa annunciare i dati principali: notizie che un farmaco è sicuro, funziona come progettato nel corpo e mostra potenziale di beneficio. È un’altra cosa immergersi nei dettagli più minuziosi e pubblicare questi risultati in una rivista peer-reviewed – uno sforzo coordinato che a volte può durare anni.

In effetti, c’è un’intera industria (nota come comunicazioni mediche) focalizzata sul processo di pubblicazione degli studi clinici, assicurando che i risultati scientifici, specialmente quelli che coinvolgono partecipanti umani, siano riportati in modo accurato, completo e ponderato. Può sembrare anticlimactico nel 2026, ma quando una pubblicazione si concretizza, pensiamo che valga la pena evidenziarlo.

Ci sono molte ragioni per cui le aziende potrebbero scegliere di non concentrare le loro energie in una particolare direzione (come la MH), anche quando i dati sono promettenti. I finanziamenti e le priorità strategiche giocano un ruolo – è tremendamente costoso portare un farmaco dalla scoperta all’approvazione, e a volte ci vuole il supporto di un’azienda più grande per condurre uno studio più ampio.

L’iperattivazione del sistema del complemento è una caratteristica di altre malattie, e Annexon ha dato priorità al test del tanruprubart in persone con condizioni come la sindrome di Guillain-Barré, dove ha anche mostrato risultati incoraggianti, quindi la MH potrebbe semplicemente essere in secondo piano.

Sorprese e conclusioni

In sintesi, i risultati principali in questo articolo – che il tanruprubart sembra sicuro, funziona come progettato e mostra promesse in un piccolo gruppo di persone con MH – potrebbero sembrare vecchie notizie, ma è importante riconoscere la pubblicazione di questi risultati.

Se hai un occhio super attento per le notizie sulla MH (e se hai notato questo, siamo sinceramente impressionati), potresti aver notato qualcosa di strano. Nelle comunicazioni pubbliche di Annexon e nei database degli studi clinici, questo studio è stato etichettato come Fase 2 o Fase 2a, mentre la recente pubblicazione lo chiama Fase 1b. Non è uno studio diverso – è semplicemente che le definizioni delle fasi non sono completamente standardizzate e possono sfumare un po’ a seconda delle convenzioni di reporting, registri e pubblicazioni. Quale fase verrebbe dopo non è ancora chiaro.

Infine, in una recente corrispondenza con i rappresentanti dell’azienda, HDBuzz ha appreso che Annexon rimane impegnata nella MH, quindi speriamo di sentire di più sui piani per il tanruprubart nel prossimo futuro.

Riassunto

• Uno studio pubblicato di recente ha testato il tanruprubart (ANX005), un farmaco che prende di mira il sistema immunitario nella MH.
• Il farmaco blocca C1q, una proteina all’interno di una parte del sistema immunitario, nota come complemento, che aiuta a etichettare le sinapsi per la rimozione da parte delle cellule di supporto.
• Nella MH, questo sistema può diventare iperattivo, portando a una “potatura” eccessiva delle connessioni tra i neuroni e a una comunicazione cerebrale interrotta.
• Lo studio ha incluso 28 persone con MH e ha utilizzato un design in aperto (tutti hanno ricevuto il farmaco). L’obiettivo principale era testare la sicurezza e capire se stava colpendo il suo bersaglio.
• Il tanruprubart era generalmente sicuro, anche se tutti i partecipanti hanno sperimentato un’eruzione cutanea dopo la prima infusione, e alcuni hanno sviluppato effetti collaterali simili all’autoimmunità che successivamente si sono risolti.
• Il farmaco ha ridotto con successo i livelli di C1q e proteine del complemento correlate, dimostrando di aver colpito il suo bersaglio previsto.
• In un sottogruppo di partecipanti con sistemi di potatura iperattivi, c’erano indizi di stabilità clinica, ma i numeri erano molto piccoli.
• Nonostante i risultati promettenti iniziali, nessuno studio più ampio sulla MH è seguito.
• Annexon si è concentrata su altre malattie (come la sindrome di Guillain-Barré), dove il farmaco ha anche mostrato risultati incoraggianti.
• L’azienda dice di rimanere impegnata nella MH, ma i piani futuri non sono chiari.