Annunciati i risultati di Fase 1 per il farmaco SKY-0515 di Skyhawk

Skyhawk Therapeutics ha annunciato i risultati di uno studio clinico di Fase 1 del suo farmaco sperimentale per la riduzione dell’huntingtina, SKY-0515. Come per tutti gli studi di Fase 1, l’obiettivo principale era comprendere la sicurezza e la tollerabilità. L’annuncio è incoraggiante in quanto suggerisce che SKY-0515 può essere somministrato in sicurezza a persone con malattia di Huntington (MH) a breve termine. Entriamo nel dettaglio di ciò che l’azienda ha riportato.

Ma prima, cos’è SKY-0515?

SKY-0515 è un farmaco a piccola molecola progettato per alterare lo splicing dell’RNA, il processo che le cellule utilizzano per modificare i messaggi dell’RNA prima di produrre proteine. L’RNA funge da messaggero che trasporta le istruzioni dai geni per produrre proteine, inclusa la proteina huntingtina che è alterata nelle persone con MH.

Se lo splicing viene interrotto, la molecola di RNA non viene modificata correttamente, quindi l’RNA viene inviato al cestino della cellula. A sua volta, questo significa che ci sono meno istruzioni disponibili per produrre determinati tipi di proteine. SKY-0515 è un tipo di farmaco chiamato modulatore di splicing che fa esattamente quello che dice il nome: interferisce con lo splicing.

Si scopre che SKY-0515 abbassa i livelli di huntingtina, la proteina prodotta dal gene che è alterato nelle persone con MH. Influisce anche su altre proteine, tra cui PMS1, che è stata identificata come modificatore della MH. Piccole modifiche nella lettera del gene PMS1 possono influire sull’inizio dei sintomi della MH e questa proteina è collegata all’espansione somatica, un argomento scottante nei possibili meccanismi che potrebbero guidare la MH.

Gli scienziati di Skyhawk vedono questo come un possibile effetto due per uno con il loro farmaco. Abbassando sia l’huntingtina CHE PMS1, SKY-0515 può ridurre alcuni degli effetti dannosi della produzione della proteina huntingtina espansa, E migliorare l’espansione somatica.

Altre terapie di riduzione dell’huntingtina nel panorama della MH

SKY-0515 di Skyhawk entra in un campo crescente di strategie volte a ridurre i livelli di huntingtina, la proteina tossica prodotta dal gene HTT espanso che guida la MH.

A differenza degli approcci precedenti come gli oligonucleotidi antisenso (ASO) somministrati mediante puntura lombare o le terapie geniche basate su virus somministrate mediante chirurgia cerebrale, SKY-0515 è un composto a piccola molecola che può essere assunto per via orale e può diffondersi in tutto il corpo. Questo è molto simile a votoplam, un altro modulatore di splicing in fase di sviluppo per la MH da Novartis e PTC Therapeutics.

SKY-0515 è un farmaco che riduce totalmente l’huntingtina. Ciò significa che riduce la forma normale di huntingtina, così come la forma espansa di questa proteina, prodotta a causa della mutazione della MH.

Cosa è stato testato nello studio di Fase 1?

Lo studio di Fase 1 di SKY-0515 è stato strutturato in tre parti, note come Parti A, B e C. Le parti A e B sono state condotte su volontari sani che non sono portatori del gene della MH. La parte C era la porzione dello studio che testava il farmaco in persone con MH.

Skyhawk ha precedentemente condiviso alcuni risultati da tutte le parti di questo studio, riportando che il farmaco sembrava essere sicuro e si comportava come previsto, mostrando anche segni di riduzione dell’huntingtina nei partecipanti studiati.

La parte C dello studio ha testato due diverse dosi di SKY-0515, una dose inferiore di 3 mg e una dose più alta di 9 mg, insieme a un placebo, a volte chiamato pillola di zucchero. I partecipanti allo studio non sanno se stanno assumendo un placebo o un farmaco. I partecipanti sono stati attentamente monitorati, con i ricercatori che hanno raccolto una vasta gamma di misurazioni da campioni come il sangue per capire come il farmaco si muove attraverso il corpo e se sembra avere i suoi effetti biologici previsti.

Mentre la sicurezza rimane l’obiettivo principale di tutti gli studi di Fase 1, questi dati aggiuntivi possono aiutare a guidare la progettazione di studi futuri e fornire indizi precoci sul fatto che il farmaco si stia comportando come sperato dagli scienziati.

Cosa ha riportato Skyhawk in questo ultimo aggiornamento?

Secondo l’annuncio di Skyhawk, SKY-0515 è risultato essere generalmente ben tollerato nello studio di Fase 1, senza che siano state evidenziate importanti preoccupazioni per la sicurezza. Questo è un primo passo importante e necessario per qualsiasi farmaco che spera di andare avanti nello sviluppo. In precedenza, un altro modulatore di splicing chiamato branaplam, sviluppato da Novartis, aveva significativi effetti collaterali nelle persone con MH, causando l’interruzione anticipata dello studio, quindi siamo molto grati per questa buona notizia!

Questi dati supportano ulteriormente l’idea che la riduzione della proteina huntingtina sembra essere abbastanza sicura nelle persone nell’arco di tempo dello studio, il che è in linea con altri risultati di studi clinici per diverse terapie di riduzione dell’huntingtina. Ancora una volta, buone notizie per l’intera comunità!

Alla dose più alta di SKY-0515 testata, Skyhawk riporta che i livelli della proteina huntingtina espansa sono stati ridotti di circa il 60%. Il farmaco ha anche ridotto i livelli della molecola di RNA messaggero che codifica PMS1 di circa il 25%. Sebbene entrambe queste misurazioni siano state basate su campioni prelevati dal sangue, è stato riportato che SKY-0515 è in grado di raggiungere il cervello, il che è essenziale per un trattamento della MH.

È importante sottolineare che SKY-0515 dosa l’intero corpo. Sebbene molta ricerca sulla MH si concentri principalmente sul cervello, sappiamo che ci sono effetti anche altrove nel corpo. Questo potrebbe essere fondamentale per il trattamento della MH perché ogni singola cellula del corpo esprime l’huntingtina tossica nella MH.

In un piccolo gruppo di partecipanti che sono stati seguiti per un massimo di 9 mesi, Skyhawk riporta che le persone che assumevano SKY-0515 hanno mostrato miglioramenti medi nella scala di valutazione composita unificata della malattia di Huntington (cUHDRS), una misura che combina la funzione motoria, il pensiero e la funzione quotidiana. Quando questi risultati sono stati confrontati con i dati di ampi studi osservazionali, le persone che ricevevano SKY-0515 sembravano fare meglio di quanto ci si aspetterebbe in genere nello stesso periodo se non stessero assumendo il farmaco.

I lettori astuti di HDBuzz avranno notato che questo è un tipo simile di confronto che è stato fatto per i dati dello studio clinico AMT-130 che è stato controverso tra alcuni ricercatori della MH. Detto questo, la direzione del cambiamento apparente nella cUHDRS è incoraggiante, ma sono necessari studi più ampi e più lunghi per scoprire se questi cambiamenti riflettono un effetto misurabile significativo. In futuro, è probabile che vengano fatti confronti tra i gruppi trattati e quelli con placebo nello stesso studio.

Importanti avvertenze da tenere a mente

È importante notare che le informazioni nel comunicato sono piuttosto limitate. Tutto ciò che è stato condiviso finora è un comunicato stampa con dati parziali e i risultati non sono ancora apparsi in un forum scientifico sottoposto a revisione paritaria. Ciò significa che la comunità di ricerca più ampia non può valutare in modo indipendente i risultati.

Ci sono diverse ragioni per interpretare questi risultati con cautela:

• Numeri piccoli: questo rapporto è scarso di dettagli e l’analisi cUHDRS include dati di soli 17 partecipanti che hanno ricevuto il farmaco per 9 mesi. Questo rende difficile capire possibili effetti collaterali rari o a lungo termine.
• Focus sulla sicurezza, non sul beneficio: questi risultati non ci dicono se SKY-0515 influisce sulla biologia o sui sintomi della MH in alcun modo, solo che sembra essere sicuro.
• Scienza tramite comunicato stampa: senza accesso ai dati sottostanti, le conclusioni che traiamo si basano solo sul riassunto dell’azienda.

Nessuno di questi punti è necessariamente insolito, fanno semplicemente parte del modo in cui funziona lo sviluppo precoce dei farmaci. Ma sono un contesto importante per interpretare l’annuncio.

Cosa succede dopo?

Skyhawk ha già uno studio di Fase 2/3 in corso, chiamato FALCON-HD. Sebbene questo studio sia iniziato con 12 siti in Australia e Nuova Zelanda, Skyhawk prevede di continuare ad aprire siti di studio in altri paesi. Più di 90 partecipanti hanno già ricevuto almeno una dose di SKY-0515.

FALCON-HD sta arruolando persone con MH di stadio 2 e stadio 3 precoce e mira a includere circa 520 partecipanti in totale. Le persone che partecipano vengono assegnate in modo casuale a ricevere SKY-0515 o un placebo e né i partecipanti né i ricercatori sanno chi sta ricevendo quale trattamento. SKY-0515 viene assunto come una pillola una volta al giorno, a uno dei tre diversi livelli di dose, per almeno 12 mesi.

Oltre a monitorare la sicurezza, lo studio è progettato per vedere come si comporta SKY-0515 nel corpo e se ha effetti misurabili sui segni e sui sintomi della MH. I ricercatori stanno anche esaminando i marcatori biologici per scoprire se il farmaco influisce sui livelli delle proteine huntingtina e PMS1.

In conclusione

È incoraggiante vedere nuove idee terapeutiche per la MH raggiungere i test sull’uomo e i dati di sicurezza di Fase 1 sono una base necessaria per tutti i progressi futuri.

SKY-0515 aggiunge diversità e concorrenza nel panorama clinico di riduzione dell’huntingtina, che include farmaci di oltre 8 diverse aziende, un numero enorme per una malattia rara! Integra altri sforzi che mirano all’huntingtina in modi diversi, tutti verso i nostri obiettivi di trovare approcci che possano beneficiare in modo sicuro ed efficace le persone che vivono con la MH.

Questo non solo fornisce più opzioni in futuro, poiché non tutte le persone rispondono ai farmaci allo stesso modo, ma più farmaci di riduzione sul mercato (si spera) porteranno a prezzi competitivi dei farmaci.

HDBuzz continuerà a seguire da vicino gli sviluppi e a riferire quando saranno disponibili dati più dettagliati.

Riassunto

• Dati di sicurezza precoci incoraggianti: Skyhawk Therapeutics riporta che il suo farmaco orale modulatore di splicing SKY-0515 è stato generalmente ben tollerato in uno studio di Fase 1, anche in persone con MH.
• Riduzione dell’huntingtina osservata: Alla dose più alta testata, SKY-0515 ha ridotto i livelli della proteina huntingtina espansa di circa il 60% nel sangue e ha anche abbassato l’RNA messaggero di PMS1, un gene legato all’espansione somatica e all’insorgenza della MH.
• Diverso dagli approcci passati: A differenza degli ASO o delle terapie geniche, SKY-0515 è una pillola una volta al giorno che raggiunge il cervello e dosa l’intero corpo, aggiungendo diversità al panorama di riduzione dell’huntingtina.
• Ottimismo cauto: Il numero limitato di partecipanti e i dati solo da comunicato stampa significano che è troppo presto per trarre conclusioni sui benefici, ma i risultati supportano il passaggio a studi più ampi e più lunghi.

Per saperne di più

Il comunicato stampa originale e la lettera alla comunità possono essere trovati di seguito e sul sito web di Skyhawk.