Successo del trattamento con melatonina nei topi affetti da HD

La melatonina, un ormone prodotto dalla ghiandola pineale nel cervello, è disponibile in forma di pillola e viene utilizzata per trattare i disturbi del sonno. Nuove ricerche suggeriscono che può rallentare la malattia di Huntington nei topi modello: ottime notizie, ma non significa che tutti debbano affrettarsi ad assumerla.

La melatonina e la ghiandola pineale

La melatonina è un ormone, una molecola di segnalazione prodotta dal corpo e rilasciata nel flusso sanguigno.

Negli esseri umani e in altri animali, la melatonina è prodotta dalla ghiandola pineale (pronunciata ‘pie-kneel’), una struttura leggermente misteriosa situata in profondità nel cervello. La ghiandola pineale viene talvolta definita ‘terzo occhio’, perché in alcune lucertole si trova sulla sommità della testa e viene utilizzata per rilevare le ombre dei predatori volanti.

La luce e il buio sono importanti anche per la ghiandola pineale umana e per la melatonina che produce. La ghiandola pineale riceve segnali luminosi dagli occhi e rilascia melatonina quando è buio. La melatonina agisce sui centri del sonno del cervello e ci rende assonnati. A lungo termine, il calo giornaliero e l’aumento notturno della melatonina regolano il nostro schema di sonno e veglia, mantenendolo sincronizzato con i cambiamenti della luce del giorno.

Come funziona la melatonina?

La risposta breve è che non lo sappiamo davvero. Come la maggior parte degli ormoni, la melatonina viene rilasciata e sfreccia nel sangue, fino a quando non incontra una molecola ‘recettore’ sulla superficie di una cellula. La melatonina ha due tipi di recettore, chiamati MT1 e MT2. Quando la melatonina si lega a un recettore, viene innescata una serie di reazioni chimiche all’interno della cellula, che alla fine causano sottili cambiamenti nell’attivazione di diversi geni. Probabilmente sono questi cambiamenti nell’attivazione dei geni a governare gli effetti della melatonina sul sonno.

Oltre il sonno

La melatonina continua a sorprendere gli scienziati, però. A differenza di molti ormoni, la melatonina ha proprietà chimiche potenzialmente importanti al di là della sua capacità di attivare i recettori MT1 e MT2. È un antiossidante, il che significa che può ‘ripulire’ le sostanze chimiche dannose prodotte quando le cellule rilasciano energia dal cibo.

A causa di queste proprietà, è stato suggerito che la melatonina possa avere effetti che vanno ben oltre la regolazione del sonno, compresi possibili effetti benefici su cose come la funzione della memoria e il cancro. Le prove di questi effetti non sono chiare, però.

La melatonina come farmaco

La melatonina è disponibile in forma di pillola. Negli Stati Uniti e in Canada, può essere acquistata da banco, mentre in Europa è disponibile solo su prescrizione medica. Viene assunta prima di andare a letto per favorire il sonno ed è molto popolare tra i lavoratori a turni e i viaggiatori jet-set.

La quantità di melatonina prodotta dalla ghiandola pineale diminuisce lentamente con l’età, quindi in alcuni paesi la melatonina è approvata solo per l’uso negli anziani.

Non tutte le pillole di melatonina sono uguali. Le dosi variano parecchio e alcune sono a ‘rilascio prolungato’, il che significa che la melatonina viene rilasciata gradualmente piuttosto che rapidamente. Le compresse di melatonina a rilascio prolungato, assunte prima di andare a letto, imitano più da vicino il modello naturale di melatonina.

La melatonina nella malattia di Huntington

Alcune persone con la malattia di Huntington assumono già melatonina e sta guadagnando popolarità tra i medici specializzati in HD. I problemi del sonno, in particolare un modello disturbato di sonno e veglia, sono comuni nell’HD. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti con HD producono meno melatonina di notte rispetto alle persone della stessa età che non hanno l’HD. Questo potrebbe essere uno dei motivi per cui le persone con HD possono avere problemi di sonno, che a volte possono essere alleviati assumendo melatonina la sera.

Trattamenti modificanti la malattia e sintomatici

‘Modificare la malattia’ è il Santo Graal per i ricercatori sulla malattia di Huntington. Un farmaco che modifica la malattia è uno che riduce il danno causato alle cellule dalla mutazione genetica dell’HD, prevenendo o rallentando i sintomi.

Attualmente, la melatonina è usata come trattamento ‘sintomatico’, ovvero uno che migliora i sintomi come il sonno disturbato, senza aspettarsi che impedisca all’HD di peggiorare gradualmente.

Ci sono molti trattamenti sintomatici per diversi aspetti dell’HD, che possono fare un’enorme differenza per le persone con la malattia. I trattamenti sintomatici efficaci sono meglio di niente, ma ciò che vogliamo veramente sono trattamenti che modificano la malattia. Se siamo davvero fortunati, alcuni trattamenti che modificano la malattia potrebbero rivelarsi utili anche per il controllo dei sintomi.

La melatonina potrebbe modificare la malattia?

Nel 2008, un gruppo di ricercatori guidato dal Dr. Robert Friedlander dell’Università di Pittsburgh, USA, si è chiesto se qualche farmaco già in commercio potesse proteggere i neuroni dai danni. Hanno testato oltre mille farmaci e la melatonina è stata uno dei soli due che sembravano funzionare.

Le nostre cellule hanno meccanismi per affrontare situazioni dannose. Innanzitutto, hanno ‘risposte allo stress’ che possono proteggerle da pericoli come il calore eccessivo. Quando le cose si fanno davvero difficili e una cellula è danneggiata irreparabilmente, può sacrificarsi in modo controllato, per prevenire danni alle cellule vicine. Gli scienziati chiamano questo nobile atto ‘morte cellulare programmata’ o ‘apoptosi’ (pronunciata ‘a-pop-TOE-sis’).

Nel loro lavoro del 2008, il team di Friedlander ha somministrato melatonina a cellule con la mutazione HD, coltivate in una piastra. Le cellule sono vissute più a lungo e hanno mostrato meno segni chimici di morte cellulare programmata. Questo è stato un primo suggerimento di un possibile effetto di modifica della malattia della melatonina nell’HD.

Cosa c’è di nuovo?

Dal 2008, Friedlander ha cercato di capire come la melatonina protegge le cellule con la mutazione HD. Una nuova pubblicazione su The Journal of Neuroscience espone i progressi compiuti.

Attraverso una serie di diversi esperimenti, il team di Friedlander ha dimostrato che il trattamento con melatonina produceva una serie di effetti diversi nelle cellule coltivate in laboratorio. Le cellule trattate con melatonina avevano sistemi di morte cellulare programmata meno attivi, un’attività elettrica più stabile e una rimozione dei rifiuti più efficace. Uno qualsiasi di questi potrebbe essere utile.

Friedlander si è chiesto se questi effetti fossero prodotti dalla melatonina che si attacca ai suoi recettori MT1 o MT2, o se potessero essere effetti chimici diretti a causa delle proprietà antiossidanti della melatonina.

Quando alle cellule è stato ordinato di non produrre il recettore MT1, gli effetti protettivi della melatonina sono andati persi. Ciò suggerisce che l’attaccamento della melatonina a MT1 sia il passaggio importante. Eliminare il recettore MT2 non ha alterato l’effetto della melatonina, confermando che MT1 è il recettore più importante.

Curiosamente, Friedlander ha scoperto che le cellule con la mutazione HD avevano effettivamente meno recettori MT1 sulla loro superficie, specialmente quando erano stressate. Ciò potrebbe rendere più difficile per le cellule ricevere l’effetto protettivo della melatonina quando ne hanno più bisogno. Per fortuna, un effetto del trattamento con melatonina è stato quello di ripristinare il numero di recettori MT1.

Trattamento con melatonina nei topi HD

Il passo successivo è stato quello di testare la melatonina in un modello animale di HD. Friedlander ha scelto un modello di topo HD chiamato topo R6/2. I topi R6/2 si ammalano rapidamente, quindi sono utili per testare rapidamente i farmaci. Di solito muoiono entro 6 mesi dalla nascita, mentre un topo normale può vivere diversi anni.

Fin dalla giovane età, a metà dei topi è stata somministrata melatonina ogni giorno tramite iniezione, mentre metà ha ricevuto iniezioni fittizie. I topi che ricevevano melatonina hanno mantenuto il controllo dei movimenti per diverse settimane in più, hanno subito una minore contrazione cerebrale e sono sopravvissuti più a lungo, circa il 20% in più, infatti. E diversi marcatori chimici della morte cellulare sono stati ridotti nei topi trattati con melatonina.

Il trattamento con melatonina non ha invertito tutti gli effetti della mutazione HD: i topi hanno comunque perso peso, sono morti prematuramente e hanno comunque accumulato ammassi di proteina huntingtina mutante nei loro neuroni.

E per quanto riguarda gli esseri umani?

Il team di Friedlander ha concluso il suo lavoro esaminando il sistema di segnalazione della melatonina nei cervelli donati da pazienti HD dopo la loro morte, un dono prezioso per la comunità HD.

Hanno riscontrato livelli ridotti del recettore MT1, come avevano visto nelle cellule con la mutazione HD. Questo non dimostra che la melatonina sarebbe efficace negli esseri umani, ma suggerisce che i cambiamenti nelle cellule si riflettono nel cervello umano.

Dovrei assumere melatonina?

Attraverso un’attenta ricerca, il team di Freidlander ha messo insieme un solido caso per gli effetti benefici della melatonina nelle cellule con la mutazione della malattia di Huntington. E un aumento del 20% dell’aspettativa di vita, insieme al ritardo dei sintomi, in un topo HD, sono risultati incoraggianti.

È ancora presto per la melatonina come farmaco che modifica la malattia, però. Sarebbe prematuro concludere che le persone affette da HD dovrebbero assumere melatonina per prevenire o rallentare la malattia.

La melatonina non è il primo farmaco che ha dimostrato di migliorare il topo R6/2, infatti, dozzine di farmaci lo hanno fatto prima. Ma finora, ognuno di quelli che sono stati testati nei pazienti umani non è riuscito a mostrare lo stesso beneficio. Il topo R6/2 è semplicemente molto più facile da trattare rispetto ai pazienti umani.

Gli studi sugli esseri umani sono costosi da eseguire correttamente e ognuno comporta un rischio per i partecipanti. Per questo motivo, molti ricercatori HD ritengono che i farmaci debbano essere testati in diversi modelli animali per scegliere i migliori da portare avanti negli studi sull’uomo.

Naturalmente, la melatonina ha il vantaggio di essere approvata per l’uso umano, il che indica che ha già superato importanti studi di sicurezza. Fondamentalmente, però, ciò non garantisce che sia sicura o efficace per rallentare l’HD.

Un altro farmaco che ha funzionato bene nei topi HD, la minociclina, ha recentemente dimostrato di essere inefficace nei pazienti HD. Stranamente, quando è stata testata nella malattia del motoneurone (SLA), la minociclina ha effettivamente peggiorato le cose. Questo tipo di risultato inaspettato è il motivo per cui è così importante testare correttamente i farmaci in studi controllati.

Quindi, la melatonina deve essere studiata ulteriormente negli animali e uno studio sui pazienti umani potrebbe essere il prossimo passo.

Nel frattempo, la melatonina è già in uso come trattamento per i sintomi del sonno della malattia di Huntington. Ci sono diversi farmaci per migliorare il sonno tra cui scegliere e questi risultati per la melatonina nei topi HD potrebbero essere un fattore da considerare quando si decide quale farmaco provare.

Per saperne di più

• Articolo del gruppo di Friedlander su The Journal of Neuroscience (l’articolo completo richiede il pagamento o l’abbonamento)
• Informazioni dell’Agenzia europea per i medicinali sulla melatonina
• Articolo del 2009 di Aziz e colleghi che riporta una produzione di melatonina compromessa nell’HD (accesso aperto)
• Articolo del 2008 del gruppo di Friedlander che descrive il lavoro precedente con la melatonina nelle cellule HD (accesso aperto)
• Articolo del 2007 di Lancet Neurology che riporta il peggioramento della SLA a causa della minociclina (l’articolo completo richiede il pagamento o l’abbonamento)
• Minociclina: la fine della strada?