Somministrata la prima dose nel pionieristico studio con cellule staminali neurali per la malattia di Huntington

La malattia di Huntington (MH) comporta la perdita di cellule nello striato, un’area del cervello che svolge ruoli importanti nel movimento, nella cognizione e nel comportamento. Per decenni, i ricercatori hanno esplorato un approccio terapeutico che sembra intuitivo: è possibile sostituire o supportare le vulnerabili cellule cerebrali che vanno perdute con il progredire della MH? Questa strategia, nota come trapianto cellulare, mira a ripristinare o rinforzare i circuiti cerebrali colpiti dalla malattia.

Un nuovo studio clinico che testa il trapianto di cellule staminali neurali per la MH ha raggiunto un traguardo importante: il primo partecipante ha ricevuto il trattamento sperimentale. Lo studio, chiamato REGEN4HD, rappresenta la prima volta in cui questa particolare terapia, denominata hNSC-01, viene testata su persone affette da MH.

Sebbene lo studio sia progettato principalmente per valutare la sicurezza, rappresenta un significativo passo avanti per questo approccio terapeutico. Entriamo nei dettagli della nuova ricerca.

Cos’è hNSC-01?

hNSC-01 è una terapia a base di cellule staminali neurali. Le cellule staminali neurali sono cellule immature che possono svilupparsi nei tipi specializzati di cellule che compongono il cervello e il sistema nervoso. I ricercatori sperano che le cellule staminali trapiantate possano aiutare a riparare i circuiti cerebrali danneggiati, fornire supporto alle cellule nervose esistenti o potenzialmente sostituire alcune delle cellule che vanno perdute nel corso della MH.

Le cellule saranno impiantate direttamente nello striato, una regione profonda del cervello che è tra le prime a essere colpite nelle persone che portano la mutazione genetica della MH.

L’idea alla base di questo trattamento è che le cellule staminali neurali trapiantate possano sostituire i neuroni persi nelle persone con MH. Potrebbero anche rilasciare fattori di supporto in grado di aiutare a proteggere le cellule cerebrali esistenti, ridurre l’infiammazione o migliorare la comunicazione all’interno delle reti cerebrali.

Uno studio first-in-human

Poiché questo studio rappresenta la prima volta in cui hNSC-01 viene somministrato agli esseri umani, l’obiettivo principale non è determinare se il trattamento funzioni, ma se sia sicuro per le persone con MH.

Lo studio di Fase 1b/2a prevede di arruolare 21 partecipanti di età compresa tra i 18 e i 65 anni con diagnosi di MH confermata geneticamente. Tutti i partecipanti riceveranno il trattamento; in questa fase non è previsto un gruppo placebo.

I ricercatori aumenteranno gradualmente sia l’estensione che la dose del trattamento in quattro gruppi (noti come coorti di studio) nella parte di Fase 1b dello studio:

• La Coorte A riceverà una dose bassa in un lato del cervello.
• La Coorte B riceverà una dose bassa in entrambi i lati del cervello.
• La Coorte C riceverà una dose media in entrambi i lati del cervello.
• La Coorte D riceverà una dose alta in entrambi i lati del cervello.

Questo approccio graduale è comune negli studi clinici in fase iniziale e consente ai ricercatori di identificare potenziali problemi di sicurezza prima di passare a dosi più elevate o trattare più persone.

La Fase 1b è seguita da una Fase 2a per testare quale dose possa essere la più sicura per le persone trattate, oltre a verificare precocemente se il trattamento può migliorare i segni e i sintomi della MH.

Lo studio è condotto presso l’Università della California, Irvine, attraverso la UCI Alpha Clinic, con il supporto del California Institute for Regenerative Medicine (CIRM). Lo studio è guidato dalla professoressa Leslie Thompson, ricercatrice di lunga data sulla MH.

Cosa misureranno i ricercatori?

L’obiettivo primario dello studio è la sicurezza e la tollerabilità. Gli investigatori monitoreranno attentamente i partecipanti per possibili effetti collaterali legati sia alle cellule impiantate che alla procedura chirurgica utilizzata per inserirle nello striato: da reazioni immunitarie e analisi del sangue alterate a cambiamenti neurologici e cadute fisiche. La sicurezza sarà valutata attentamente nelle prime settimane dopo l’intervento, con un follow-up a lungo termine che si estenderà per almeno un anno.

Sebbene lo studio non sia progettato per dimostrare l’efficacia, i ricercatori cercheranno anche indizi precoci degli effetti di hNSC-01 sulla biologia della MH raccogliendo un’ampia gamma di misurazioni esplorative.

Queste includono misurazioni dei sintomi motori utilizzando il punteggio motorio totale della Unified Huntington’s Disease Rating Scale (TMS); valutazioni della funzionalità quotidiana tramite la Capacità Funzionale Totale (TFC); test cognitivi, tra cui il Mini-Mental State Examination e lo Stroop Word Reading; studi dettagliati della struttura cerebrale tramite scansioni MRI e PET; e misurazioni di biomarcatori nel sangue e nel liquido cerebrospinale (CSF). Tra questi biomarcatori ci sono la catena leggera del neurofilamento (NfL), un marcatore di danno alle cellule cerebrali, e la proencefalina (PENK), che si ritiene rifletta in modo più specifico la salute dei neuroni dello striato che sono particolarmente vulnerabili nella MH.

Sebbene queste misure non forniscano prove definitive dell’efficacia del trattamento, possono aiutare i ricercatori a capire se le cellule trapiantate possano influenzare la progressione della MH.

Perché è importante?

La sostituzione cellulare e gli approcci di medicina rigenerativa sono stati a lungo visti come strategie promettenti per la MH, ma hanno anche rappresentato una sfida. Nel corso degli anni, i ricercatori hanno esplorato una varietà di approcci al trapianto, inclusi innesti di tessuto fetale e cellule staminali fetali. Alcuni studi precedenti suggerivano che le cellule trapiantate potessero sopravvivere nel cervello affetto da MH, ma sfide tecniche, etiche e pratiche ne hanno limitato lo sviluppo su più ampia scala.

I progressi nella biologia delle cellule staminali e nella loro produzione hanno rinnovato l’interesse nel campo dei trapianti per le malattie neurodegenerative. Gli approcci moderni possono produrre prodotti cellulari più standardizzati e sono soggetti a rigorose misure di controllo qualità che non erano disponibili quando furono avviati i primi studi sui trapianti. Lo studio REGEN4HD fa parte di questa nuova generazione di sforzi nella medicina rigenerativa, quindi incrociamo le dita per il miglior risultato possibile.

Cauto ottimismo

Per quanto questo traguardo sia entusiasmante, è importante restare con i piedi per terra. Molte terapie sperimentali che appaiono promettenti negli studi di laboratorio non diventano poi trattamenti di successo. Gli studi in fase iniziale sono progettati principalmente per rispondere a domande sulla sicurezza, sul dosaggio e sulla fattibilità, non sull’efficacia di una terapia.

La somministrazione al primo partecipante va vista forse meglio come l’inizio di un lungo processo piuttosto che come l’arrivo di un nuovo trattamento. I ricercatori prevedono di raccogliere i dati principali dello studio entro la metà del 2028, ma i partecipanti continueranno a essere seguiti per molti altri anni, con la conclusione dell’intero studio prevista per il 2031. Probabilmente ci vorranno diversi anni prima che i ricercatori abbiano dati sufficienti per capire quanto hNSC-01 sia sicuro nelle persone e se siano giustificati studi più ampi.

Tuttavia, raggiungere la fase clinica è un risultato molto importante. Ogni nuova strategia terapeutica testata sulle persone aiuta ad ampliare la nostra comprensione della MH e avvicina il campo a trattamenti efficaci. Per ora, la comunità MH osserverà da vicino mentre i primi coraggiosi partecipanti iniziano questo viaggio pionieristico nella terapia con cellule staminali neurali.

Riepilogo:

• Al primo partecipante è stata somministrata la dose in REGEN4HD, uno studio clinico che testa una terapia con cellule staminali neurali chiamata hNSC-01 in persone con MH.

• hNSC-01 consiste in cellule staminali neurali che vengono impiantate direttamente nello striato, una regione del cervello particolarmente colpita dalla MH.

• I ricercatori sperano che le cellule trapiantate possano supportare le cellule cerebrali vulnerabili, riparare i circuiti cerebrali danneggiati o potenzialmente sostituire alcune delle cellule perse durante la progressione della malattia.

• REGEN4HD è uno studio di Fase 1b/2a che arruola 21 partecipanti con MH. Tutti i partecipanti riceveranno il trattamento, con dosi che aumenteranno gradualmente in quattro coorti di studio nella Fase 1b, seguite dal test della dose più alta che risulti sicura nella Fase 2a.

• L’obiettivo primario dello studio è determinare se il trattamento e la procedura chirurgica siano sicuri e ben tollerati.

• I ricercatori raccoglieranno anche misure esplorative, tra cui valutazioni cliniche, imaging cerebrale e biomarcatori come NfL e PENK, per cercare segni precoci di attività biologica.

• Il trapianto di cellule è stato esplorato come potenziale terapia per la MH per decenni, ma i progressi nella tecnologia delle cellule staminali e nella produzione hanno rinnovato l’interesse per questo approccio di medicina rigenerativa.

• Sebbene la somministrazione al primo partecipante sia un traguardo importante, lo studio rimane in una fase iniziale.