Novembre 2025: Questo mese nella ricerca sulla malattia di Huntington

Bentornati al riepilogo mensile della ricerca di HDBuzz! Novembre è stato un mese intenso, con nuovi sviluppi in ogni campo, dalla terapia genica e le cellule staminali alla riparazione del DNA, ai modificatori genetici e al ripiegamento delle proteine. Ecco una guida amichevole su ciò che gli scienziati hanno imparato questo mese, perché è importante e cosa potrebbe significare per il futuro della ricerca e del trattamento della malattia di Huntington (MH).

uniQure e la FDA non sono più allineate sul percorso di approvazione per AMT-130

Il programma di terapia genica per la malattia di Huntington più seguito, AMT-130 di uniQure, ha incontrato un significativo ostacolo normativo quando uniQure ha condiviso un comunicato stampa in cui dichiarava di non essere più in linea con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Mentre l’azienda sperava di utilizzare un “gruppo di controllo esterno” (dati provenienti da registri come Enroll-HD) a sostegno della propria domanda di approvazione, la FDA afferma che non accetterà questo approccio.

Questo non significa che i dati dello studio clinico AMT-130 condivisi il mese scorso non siano validi. Ma significa che la FDA vuole che uniQure utilizzi dati comparativi più tradizionali prima di procedere con una possibile approvazione. La strategia normativa può modificare una tempistica anche quando la scienza sembra promettente.

Questo è un promemoria che il progresso scientifico e quello normativo non sempre si muovono alla stessa velocità. Le terapie geniche per la MH, come l’AMT-130, sono ancora promettenti, ma il percorso verso l’approvazione potrebbe richiedere più tempo o nuovi tipi di prove.

SOM3355 si avvia verso uno studio di Fase 3

Tra le notizie più positive, SOM3355, un farmaco originariamente sviluppato per altre condizioni neurologiche, ha ricevuto segnali normativi incoraggianti sia dall’Agenzia europea per i medicinali che dalla FDA statunitense. È ora in preparazione uno studio clinico di fase 3. SOM3355 non è una terapia che modifica la malattia; invece, si rivolge ai sintomi, affrontando potenzialmente difficoltà motorie, comportamentali o dell’umore.

Mentre la ricerca di trattamenti che modificano la malattia continua, i farmaci mirati ai sintomi possono fare una differenza immediata nella qualità della vita delle persone con MH. Se i risultati della Fase 3 saranno positivi, SOM3355 potrebbe diventare una nuova preziosa opzione per il trattamento dei sintomi della MH.

Una terapia con cellule staminali “delle fate dei denti” entra nella fase iniziale di sperimentazione clinica

Un piccolo studio clinico ha testato un nuovo approccio: infondere a persone con malattia di Huntington cellule staminali della polpa dentale ottenute da denti umani. Il trattamento è risultato sicuro e alcuni partecipanti hanno mostrato piccoli miglioramenti nelle misurazioni cliniche. Ma lo studio era piccolo, è durato solo per un tempo relativamente breve e la biologia alla base della logica del funzionamento di questo approccio rimane incerta.

È un segno incoraggiante che i ricercatori stiano esplorando idee audaci e diverse, ma la comunità della MH dovrebbe rimanere cauta. Sono necessari studi più ampi e controllati prima di trarre conclusioni sull’efficacia di questa terapia.

Le ripetizioni CAG intermedie si comportano più come la MH di quanto si pensasse

Gli scienziati hanno esaminato a fondo le “ripetizioni CAG intermedie”; numeri CAG che rientrano al di sotto della tradizionale soglia della malattia ma al di sopra degli intervalli “normali” tipici. Utilizzando metodi ultra-sensibili, hanno scoperto che anche questi alleli intermedi possono subire un’espansione somatica, lo stesso processo di instabilità del DNA che guida l’insorgenza e la progressione della malattia di Huntington.

Sorprendentemente, questa espansione non ha previsto in modo netto sintomi o malattia. Le persone con instabilità di ripetizioni simile differivano ampiamente negli esiti clinici. Questo supporta l’idea che il rischio di MH esista su uno spettro. La lunghezza del CAG è importante, ma non è il destino, e la riparazione del DNA, i modificatori genetici e altri fattori biologici potrebbero spostare sostanzialmente tale rischio.

Svelare la struttura della riparazione del DNA: MutSβ sotto i riflettori

L’espansione delle ripetizioni nella MH è fortemente influenzata dalla riparazione del DNA mismatch, il sistema che le cellule usano per correggere gli errori nella copia del DNA. I ricercatori hanno rivelato nuove strutture ad alta risoluzione di MutSβ, uno dei complessi di riparazione chiave coinvolti nell’instabilità delle ripetizioni CAG.

Queste strutture mostrano come MutSβ riconosce e si lega ai loop di DNA (inclusi quelli formati da sequenze CAG ripetute), e suggeriscono perché la sua attività a volte peggiora le cose anziché migliorarle. Comprendere queste macchine molecolari potrebbe aiutare gli scienziati a progettare terapie che rallentino o prevengano l’espansione somatica, ritardando potenzialmente l’insorgenza o rallentando la progressione per le persone con MH.

Una piccola modifica genetica che potenzia la “squadra di pulizia” della cellula

Una variante genetica appena identificata può aiutare a ritardare l’insorgenza della malattia di Huntington potenziando i percorsi di riciclo e pulizia della cellula, in particolare l’autofagia, il sistema che le cellule utilizzano per rimuovere le proteine danneggiate e i rifiuti. Questo fa parte di una crescente ondata di ricerche che dimostrano che i modificatori genetici (geni diversi da HTT) possono accelerare o ritardare i sintomi.

I modificatori stanno riscrivendo la storia della MH. Anche le persone con la stessa lunghezza di ripetizione CAG possono mostrare età di insorgenza drasticamente diverse. Comprendere questi modificatori potrebbe un giorno aiutare i ricercatori a progettare trattamenti che imitino i loro effetti protettivi.

Districare il ripiegamento delle proteine nella MH

La proteina huntingtina espansa può ripiegarsi in modo errato e formare aggregati dannosi, ma i dettagli di questo processo sono stati notoriamente difficili da definire. Nuovi strumenti di biologia strutturale stanno dando ai ricercatori una visione più chiara di come la proteina espansa si ripiega in modo errato e di come tale ripiegamento errato porti alla tossicità.

La metafora nel titolo dell’articolo lo cattura bene: immaginate di provare a piegare una camicia che improvvisamente ha maniche tre volte più lunghe del previsto. Una migliore comprensione del ripiegamento errato apre la porta a nuove strategie, molecole che stabilizzano l’huntingtina, prevengono l’aggregazione o aiutano le cellule a eliminare le proteine mal ripiegate in modo più efficiente.

Cosa abbiamo imparato questo mese

Negli articoli di novembre, emergono diversi temi:

1. Rischio e progressione sono sfumati

Gli alleli CAG intermedi e i modificatori genetici mostrano che la MH è forse più complessa di un singolo cambiamento genetico.

2. La riparazione del DNA rimane un fattore chiave della biologia della MH

Diversi studi indicano l’espansione somatica delle ripetizioni come un attore centrale, un obiettivo per future terapie.

3. La scienza della scoperta è in piena espansione

Dalle strutture proteiche ad alta risoluzione delle varianti genetiche, la ricerca di base continua a scoprire le basi molecolari della MH.

4. L’innovazione clinica si sta ampliando

La terapia genica, le piccole molecole e persino gli approcci con cellule staminali sono tutti in fase di esplorazione, ognuno con le proprie sfide e opportunità.

5. L’allineamento regolatore-industria è importante

La storia dell’AMT-130 mostra che anche la scienza promettente può incontrare ostacoli. Pazienza e perseveranza fanno parte del progresso.

Guardando al futuro

Mentre il 2025 volge al termine, la ricerca sulla MH è più attiva, più interdisciplinare e più connessa a livello globale che mai. Che si tratti di modificatori genetici, nuovi bersagli farmacologici o studi clinici di nuova generazione, lo slancio si sta costruendo su molti fronti contemporaneamente.

Restate sintonizzati per la recensione di fine anno di HDBuzz, dove riassumeremo le storie di ricerca sulla MH più importanti del 2025 e guarderemo a ciò che verrà.