I topi con MH offrono un fallimento utile
Gli studi farmacologici che falliscono possono essere utili? Uno studio sui topi con MH fornisce prove concrete di un approccio che non aiuta la MH
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L’obiettivo di tutti nella comunità della MH è trovare terapie efficaci per la malattia. Una recente pubblicazione descrive uno studio su un modello murino di MH che dimostra in modo esaustivo come un approccio terapeutico proposto non funzioni. Perché siamo entusiasti di questa cattiva notizia?
Studi sui topi nella MH
Sarebbe fantastico se potessimo condurre tutta la nostra ricerca di base su pazienti umani con MH. Gli esseri umani sono, per quanto ne sappiamo, l’unico tipo di animale che sviluppa la MH. Ma ci sono molti esperimenti che sarebbero impossibili, o non etici, da condurre sugli esseri umani. Per testare farmaci sperimentali, ad esempio, è meglio provare le cose sugli animali prima di somministrare il farmaco agli esseri umani.
La difficoltà è che, poiché non esistono animali che sviluppano naturalmente la MH, dobbiamo usare trucchi genetici di laboratorio per dare agli animali un gene mutato della MH. Questo viene fatto in diversi modi; anche i ricercatori della MH a volte sono sconcertati dalla gamma di modelli animali disponibili, ognuno con i propri punti di forza e di debolezza.
Nonostante tutte queste differenze, le idee fondamentali su come testare i farmaci per la MH negli animali sono piuttosto ben comprese. Prendiamo i nostri topi con MH, somministriamo loro un qualche tipo di trattamento sperimentale, e poi somministriamo lo stesso trattamento a topi senza MH che chiamiamo soggetti “di controllo”. Si spera che il trattamento aiuti a far sì che i topi con MH assomiglino di più ai topi senza MH.
Transglutaminasi-2 nella MH
Molte nuove terapie sperimentali per la MH iniziano con l’osservazione di ciò che non funziona nelle cellule e nei tessuti di persone e topi con MH. Se gli scienziati identificano un processo biologico che è aumentato nei campioni di MH, lavorano per invertirlo usando farmaci o altre tecniche di laboratorio. Se un normale processo cellulare si verifica meno frequentemente nei campioni di MH, gli scienziati cercano modi per potenziarlo.
Se seguite il mondo della ricerca sulla MH da un po’, potreste aver sentito parlare di una piccola macchina cellulare chiamata “transglutaminasi-2”, o TG2. Nei tessuti di pazienti con MH e modelli murini, l’attività della TG2 è aumentata, rispetto ai campioni senza MH. Basandosi su questi risultati, gli scienziati si sono chiesti cosa sarebbe successo se avessero eliminato la TG2 nei topi con MH.
I risultati di diversi laboratori suggerivano che i topi con MH privi di TG2 (i cosiddetti topi “knockout”) erano protetti da alcuni sintomi e vivevano più a lungo rispetto ai normali topi con MH. Questo era particolarmente entusiasmante perché la TG2 era anche il bersaglio di un farmaco sperimentale per la MH, chiamato “cisteamina”. Quando gli scienziati hanno applicato la cisteamina alle cellule, questa ha bloccato l’attività della TG2. E quando somministrata ad animali con MH, la cisteamina sembrava avere anche un effetto protettivo.
Questi fatti dipingevano un quadro ragionevolmente chiaro: eliminare la TG2 geneticamente, o usando un farmaco, e si miglioreranno i topi con MH. Queste linee di evidenza convergenti suggeriscono che la TG2 è un buon “bersaglio” per lo sviluppo di farmaci per la MH. Basandosi in parte su questi risultati, un’azienda chiamata Raptor Pharmaceuticals sta attualmente conducendo uno studio chiamato CYST-HD per verificare se il trattamento con cisteamina sia benefico nei pazienti con MH.
Ora, va notato che prove più recenti hanno suggerito altri modi in cui la cisteamina potrebbe essere benefica per le cellule, oltre a bloccare semplicemente la TG2. Quindi, che la cisteamina funzioni o meno bloccando la TG2, vale sicuramente la pena completare lo studio CYST-HD, i cui risultati preliminari sono stati interessanti.
Nuove scoperte
Un nuovo studio è stato appena pubblicato da scienziati di due aziende, Psychogenics Inc. e la CHDI Foundation, che ha un’importante rilevanza per la TG2 nella MH. Basandosi sui risultati precedenti che suggerivano che l’eliminazione della TG2 fosse protettiva per i topi con MH, gli scienziati di Psychogenics e CHDI hanno iniziato a sviluppare nuovi farmaci mirati alla TG2.
Mentre facevano questo, hanno tentato di replicare i primi studi sui topi che riportavano effetti promettenti della riduzione della TG2. La replicazione è il cuore della scienza: se dico che la gravità farà cadere una mela verso terra, dovrebbe cadere indipendentemente da chi la lascia cadere. Con studi complicati come questi studi farmacologici, la replicazione è più difficile da realizzare, ma dovrebbe comunque essere possibile se l’effetto è reale.
Il vasto team di scienziati ha tentato di replicare i risultati precedenti incrociando topi privi di TG2 con due diversi modelli genetici di MH. Lo studio è stato controllato molto attentamente, utilizzando un numero molto elevato di topi. I topi sono stati esaminati per un’enorme quantità di cambiamenti comportamentali, inclusi importanti test per la capacità di pensiero. Dopo che i topi sono stati soppressi, i loro cervelli sono stati esaminati attentamente per vedere se l’eliminazione della TG2 fosse benefica, come era stato osservato negli studi precedenti.
Infatti, i team hanno osservato che la rimozione della TG2 dai topi con MH non era benefica, in nessuno dei molteplici modi diversi di esaminare i topi. I loro problemi di movimento, problemi cognitivi e perdita di peso corporeo erano altrettanto gravi senza TG2 come lo erano con essa. In breve, la rimozione della TG2 dai topi con MH non li migliora affatto.
Cosa c’è di positivo nelle cattive notizie?
In superficie, il fatto che ora sappiamo che l’eliminazione della TG2 non aiuta effettivamente i topi con MH sembra una cattiva notizia. Ma questa analisi completa della questione fa qualcosa di veramente importante, ovvero dimostrare che questa è un’idea che non dobbiamo più perseguire. Meno bersagli da inseguire significa che gli scienziati della MH possono concentrare i loro sforzi e le loro risorse su idee che hanno maggiori probabilità di funzionare, e pensiamo che questa sia davvero un’ottima notizia.
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