Etichettare i rifiuti: il ricambio della Huntingtina tossica

Quando si tratta di ripulire il disordine creato dalla Huntingtina mutata (HTT), tendiamo a pensare di inviare aiuti esterni al cervello, sotto forma di farmaci per abbassare l’HTT o oligonucleotidi antisenso (ASO). È facile dimenticare che il nostro corpo ha la propria squadra di pulizia e sistemi di smaltimento dei rifiuti responsabili della rimozione delle proteine tossiche e aggregate.

In uno studio recente, i team guidati dal Dr. Aaron Ciechanover presso il Technion Israel Institute of Technology e dal Dr. Huu Phuc Nguyen presso la Ruhr University Bochum in Germania hanno dimostrato che il blocco di due siti specifici sulla proteina HTT impedisce che venga etichettata come rifiuto e previene la rimozione da parte del naturale sistema di smaltimento del cervello. Questo studio suggerisce che possiamo favorire una migliore eliminazione dell’HTT tossica aggiungendo più “etichette per i rifiuti”, in modo che il cervello sappia di dover buttare via la spazzatura!

Il sistema integrato di riciclaggio e smaltimento dei rifiuti del corpo

Le cellule del nostro corpo hanno un sistema di smaltimento dei rifiuti per rimuovere eventuali proteine danneggiate o ripiegate in modo errato prima che diventino un problema. Queste proteine vengono contrassegnate con un’etichetta chiamata “ubiquitina” (pronunciata “u-bi-kwi-tì-na”) che le segna per lo smaltimento.

Immagina che le cellule del nostro corpo siano come magazzini affollati. Etichettare le proteine con l’ubiquitina è come mettere dei post-it arancioni brillanti sui rifiuti o sui pacchi rotti, in modo che la squadra di pulizia sappia di doverli buttare. Senza quei post-it, i pacchi di scarto si accumulano sul pavimento del magazzino, intralciando e ostacolando il funzionamento efficiente del magazzino stesso.

Allo stesso modo, interferire con il sistema di etichettatura dell’ubiquitina può causare l’accumulo di proteine di scarto nelle cellule e, infine, la formazione di ammassi noti come aggregati proteici, che possono avere effetti tossici sulle cellule.

Le proteine sono composte da lunghe catene di amminoacidi, e solo specifici amminoacidi nella sequenza possono essere etichettati con l’ubiquitina. Immagina che ogni pacco abbia solo determinati punti di etichettatura dove possono essere posizionati i post-it per lo smaltimento.

In questo studio, gli autori hanno esaminato gli effetti dell’alterazione di due di questi siti di etichettatura nella proteina HTT tossica, gli amminoacidi 6 e 9, in modo che non possano più essere contrassegnati con l’ubiquitina e destinati allo smaltimento. Ora non c’è più posto dove attaccare quei post-it arancioni brillanti.

Smaltimento improprio dei rifiuti = cumuli di spazzatura più grandi

Gli scienziati hanno creato due modelli murini di MH: uno con il normale sistema di etichettatura dell’ubiquitina ancora intatto (Q134^KK) e uno in cui gli amminoacidi 6 e 9 sono stati modificati in modo da non poter più essere etichettati per lo smaltimento (Q134^RR).

Hanno confrontato i topi per vedere come lo sciopero della spazzatura influenzasse le proprietà della proteina HTT tossica. Senza l’etichettatura dell’ubiquitina, i topi Q134^RR avevano livelli più elevati di HTT mutata e tossica. Inoltre, i loro aggregati di HTT mutata erano di dimensioni maggiori. Senza etichette adeguate per contrassegnare la proteina come rifiuto, questa inizia ad accumularsi e a diventare un ostacolo per la cellula.

Più rifiuti = progressione più rapida della malattia

I topi Q134^RR che non potevano etichettare l’HTT mutata come rifiuto presentano una maggiore riduzione del peso del cervello rispetto ai topi Q134^KK. Ciò significa che c’è una maggiore degenerazione e perdita di tessuto cerebrale. In questi topi è stata riscontrata anche molta più infiammazione rispetto ai topi Q134^KK .

I ricercatori hanno anche eseguito dei test per esaminare la funzione motoria dei topi, come misurare quanto tempo riescono a stare su un’asta rotante, osservare come camminano e registrare tremori e movimenti durante il sonno. I topi Q134^RR hanno sviluppato problemi di movimento prima e i loro sintomi sono progrediti più velocemente rispetto ai topi Q134^KK .

Infine, i ricercatori hanno anche esaminato come sono cambiati i livelli dei geni quando l’HTT mutata non veniva etichettata come spazzatura. Ciò significa che hanno studiato come le reti di geni vengono attivate o disattivate in modo anomalo rispetto ai topi di controllo.

Nei topi Q134^RR , è stato influenzato un numero maggiore di geni, portando a una forma più grave della malattia, più vicina a quella osservata nelle persone con MH. Questi dati sottolineano ancora una volta che bloccare l’azione della squadra di pulizia del corpo è dannoso nella MH.

Cosa significa questo per la MH?

Questo studio evidenzia l’importanza della squadra di pulizia del corpo nell’aiutare a prevenire l’accumulo eccessivo di HTT mutata. Quando l’HTT mutata non può più essere etichettata per lo smaltimento, la malattia peggiora drasticamente.

Ciò suggerisce che trovare un modo per incoraggiare le nostre squadre di pulizia a fare gli straordinari potrebbe essere utile. È interessante notare che un farmaco approvato dalla FDA chiamato desonide ha già dimostrato in precedenza di promuovere l’etichettatura dell’ubiquitina dell’HTT e di sopprimere la tossicità dell’HTT mutata. Il passo successivo sarebbe provare ad aggiungere più etichette per i rifiuti all’HTT mutata, per vedere se questo possa rallentare gli effetti della MH.

Riassunto:

• Il corpo ha la propria squadra di pulizia per le proteine disfunzionali o indesiderate.
• L’HTT mutata tende a formare ammassi (aggregati), che richiedono una pulizia per prevenire disfunzioni nella cellula.
• Si possono aggiungere delle etichette (ubiquitina) per contrassegnare l’HTT mutata per lo smaltimento.
• La rimozione dello spazio in cui vengono aggiunte queste etichette ha portato all’accumulo di HTT mutata, peggiorando i sintomi nei topi con MH.
• Etichettare l’HTT mutata con l’ubiquitina è estremamente importante per aiutare a eliminare la proteina tossica e, se riuscissimo a stimolare ancora di più la squadra di pulizia naturale del corpo, ciò potrebbe essere utile per la MH.