La prospettiva di un ospite per la Giornata della Gratitudine: perché la malattia di Huntington potrebbe essere il miglior investimento delle neuroscienze

Ogni anno, nella Giornata della Gratitudine — il 23 marzo — la comunità della malattia di Huntington (MH) si ferma a riflettere sui ricercatori, i medici, le famiglie e i sostenitori che rendono possibile questo lavoro.

Quest’anno celebriamo l’occasione condividendo un contributo di Roy Maimon, PhD, Assistant Professor di Ingegneria Biomedica alla NYU e ricercatore sulla MH specializzato in cellule staminali e rigenerazione cerebrale. Roy ha recentemente pubblicato un articolo di opinione suggerendo che la MH, con la sua singolare chiarezza genetica, il decorso prevedibile della malattia e una comunità profondamente unita, possa essere uno dei punti d’ingresso più potenti per comprendere e riparare il cervello.

Abbiamo pensato che non ci fosse giorno migliore della Giornata della Gratitudine per condividerlo. La MH ha dato tanto alle neuroscienze. L’articolo di Roy ne spiega il motivo.

Siamo orgogliosi di condividere qui un contributo di Roy con le sue stesse parole. Quella che segue è la sua prospettiva, offerta come il tipo di voce che vogliamo amplificare: un ricercatore che si è avvicinato alla scienza della MH e ha trovato non solo un problema avvincente, ma una comunità di cui vale la pena far parte.

Una malattia rara con una chiarezza insolita

Le neuroscienze raramente godono di esperimenti lineari.

La maggior parte dei disturbi cerebrali è un mosaico di geni di rischio, invecchiamento, stile di vita e casualità che ne lasciano oscurate le origini.

La MH è diversa.

Inizia con una singola espansione genetica, un tratto ripetuto di lettere di DNA nel gene della huntingtina (HTT). Se erediti una ripetizione sufficientemente lunga, svilupperai la malattia. Questa netta chiarezza rende la MH scientificamente preziosa.

Questo è quanto ho sostenuto in un recente saggio su Trends in Molecular Medicine, intitolato “Huntington’s Disease Is the Best Investment in Neuroscience Today”. Il titolo dell’articolo era sulla copertina del volume, riflettendo un’idea semplice: la MH potrebbe essere uno dei punti d’ingresso più potenti per comprendere e riparare il cervello.

Il potere di un orologio molecolare

L’espansione HTT agisce come un orologio molecolare.

Decenni prima del primo movimento involontario o di un sottile cambiamento cognitivo, un esame del sangue può rivelare chi porta l’espansione.

Poche malattie neurologiche offrono una tale lungimiranza.

Questa prevedibilità permette ai ricercatori di porsi una domanda quasi impossibile altrove. Ad esempio, cosa succede se interveniamo prima che i neuroni inizino a morire?

Una malattia con un percorso prevedibile

I cambiamenti cerebrali nella MH seguono un modello sorprendentemente coerente.

Il danno precoce si concentra sullo striato, una struttura cerebrale profonda coinvolta nel movimento e nel processo decisionale. Nel tempo, vengono coinvolte le regioni collegate della parte esterna rugosa del cervello, chiamata corteccia.

Persino all’interno dello striato, alcuni neuroni sono particolarmente vulnerabili mentre i loro vicini rimangono relativamente resilienti.

Il motivo per cui alcune cellule sono fragili e altre resistenti è un grande enigma. La MH offre un sistema controllato per indagarlo.

Un banco di prova per nuove terapie

Poiché la causa genetica della MH è così precisa, la malattia è diventata un terreno di prova per nuove terapie.

Gli oligonucleotidi antisenso (ASO) mirano a ridurre la produzione della proteina huntingtina dannosa. Le terapie geniche tentano di fornire istruzioni genetiche a lungo termine che modifichino l’output del gene. Altri approcci prendono di mira il meccanismo di riparazione del DNA che si ritiene guidi l’espansione delle ripetizioni.

Non tutti gli studi clinici hanno avuto successo. Ma ognuno ha affinato la nostra comprensione dei biomarcatori, della somministrazione dei farmaci e di come misurare il cambiamento nel cervello umano.

Il cervello può ricostruire se stesso?

La MH solleva anche una domanda ancora più ambiziosa.

Il cervello adulto può rigenerarsi?

Lo striato si trova vicino alla zona subventricolare, uno dei pochi luoghi nel cervello adulto in grado di generare nuovi neuroni.

Noi e altri abbiamo dimostrato in studi sugli animali che potenziare questo processo di creazione di nuovi neuroni, chiamato neurogenesi, può parzialmente ricostruire i circuiti danneggiati. Altre strategie sperimentali prevedono il trapianto di cellule sane nelle regioni cerebrali colpite dalla malattia.

Queste idee sono ancora agli inizi, ma la MH fornisce un banco di prova misurabile in modo unico. Offre una mutazione nota, cellule bersaglio definite e una cronologia prevedibile per l’insorgenza della malattia.

Se la rigenerazione funzionasse nella MH, potrebbe rimodellare il nostro modo di pensare al trattamento della neurodegenerazione più in generale.

Nel mio laboratorio, portiamo avanti questa idea e usiamo la MH come modello.

Le persone dietro la scienza

Ciò che rende unica la MH non è solo la biologia. Sono anche le persone.

Il mondo della MH è insolitamente unito.

È tra i pochi campi della biomedicina in cui persone con la MH, scienziati e medici condividono lo stesso spazio. Incontriamo regolarmente le famiglie. Vediamo il loro coraggio e il loro umorismo.

Festeggiamo insieme e soffriamo insieme.

È questa cultura che rende la ricerca sulla MH non solo produttiva, ma profondamente personale. Quando ti unisci a questa comunità, diventi parte di qualcosa che conta davvero.

Ai congressi sulla MH, la scienza raramente si ferma alla fine delle presentazioni.

Le idee continuano nei corridoi, a cena e a volte in luoghi inaspettati. In un recente incontro, io e i miei colleghi e cari amici, anch’essi ricercatori sulla MH, Carlos Chillon Marinas e Sonia Vázquez-Sánchez, abbiamo persino organizzato una festa improvvisata in un camper che avevamo noleggiato durante la conferenza, dove le conversazioni tra scienziati, medici e famiglie sono continuate fino a tarda sera.

Momenti come questi spesso danno il via a nuove collaborazioni.

Sono parte del motivo per cui il campo si muove così velocemente.

Perché l’investimento nella MH avvantaggia tutti

La MH colpisce circa una persona su ~4.000 in tutto il mondo.

Quel numero può apparire piccolo, ma il suo impatto scientifico è enorme.

Ogni dollaro investito nella MH produce strumenti, modelli e biomarcatori che accelerano le scoperte in tutte le neuroscienze.

Per gli studenti, è uno dei modi più veloci per imparare la scienza con una reale traduzione in terapie.

Per i finanziatori e gli investitori, è un luogo insolitamente efficiente dove impiegare le risorse.

Oggi la ricerca sulla MH abbraccia molte discipline. Linee di cellule staminali create dai pazienti, un attento monitoraggio dei sintomi rispetto alla progressione della malattia, ampi studi sulla storia naturale, imaging avanzato e terapia genica contribuiscono tutti a una filiera crescente che traduce la scienza in farmaci.

Poche malattie offrono un ponte così completo tra la biologia molecolare e la medicina clinica.

Un fulcro per le scoperte future

Credo che la New York University (NYU) sia in una posizione unica per fungere da hub nazionale per la ricerca sulla malattia di Huntington.

L’università unisce ingegneria, neuroscienze, medicina clinica e scienza dei dati all’interno di un unico ecosistema. Le scoperte possono passare rapidamente dall’intuizione molecolare agli studi clinici sui pazienti.

La NYU ospita anche solidi programmi di terapia genica, terapie a RNA, sviluppo di biomarcatori e modellazione computazionale.

Altrettanto importante, la sua vicinanza ai principali centri clinici e alle comunità MH consente un impegno costante con le famiglie che vivono con la malattia.

Un progetto per riparare il cervello

Se l’obiettivo finale delle neuroscienze è comprendere il cervello abbastanza bene da ripararlo, la malattia di Huntington può offrire il percorso più diretto.

La sua chiarezza genetica trasforma la complessità in opportunità.

La sua infrastruttura di ricerca trasforma l’investimento in impatto.

E la sua comunità trasforma la scienza in appartenenza.

Per me, la MH è più di una malattia da studiare.

È un modello di come le neuroscienze possano passare dalla scoperta alla cura.