Pubblicato lo studio: il farmaco orale branaplam ha ridotto la huntingtina, ma i problemi di sicurezza ne hanno interrotto lo sviluppo

I risultati di uno studio clinico, chiamato VIBRANT-HD, che ha analizzato un farmaco orale progettato per ridurre la proteina huntingtina (HTT), sono stati pubblicati su Nature Medicine. Questo studio ha rilevato che il farmaco è in grado di ridurre i livelli di HTT nelle persone affette dalla malattia di Huntington. Tuttavia, i segni di danni ai nervi hanno comportato l’interruzione anticipata dello studio. Sebbene la sperimentazione clinica si sia conclusa molto tempo fa e non abbia avuto successo, la pubblicazione dei risultati su una rivista peer-reviewed rappresenta una pietra miliare importante nella ricerca su questo farmaco. Vediamo cosa abbiamo imparato da questa nuova pubblicazione.

Perché ridurre la HTT è importante

La malattia di Huntington (MH) è causata da una mutazione genetica che porta a un’espansione nel gene HTT. Questo, a sua volta, porta alla produzione di una versione difettosa della proteina HTT, anch’essa espansa. Nel tempo, la HTT espansa danneggia le cellule cerebrali, causando i sintomi motori, cognitivi e dell’umore che caratterizzano la malattia.

Una delle strategie di modifica della malattia più promettenti per la MH è la riduzione della HTT. Riducendo la quantità di HTT espansa nel corpo, gli scienziati sperano di rallentare o addirittura fermare la progressione della malattia. Sono in fase di test diversi approcci, tra cui gli oligonucleotidi antisenso (come tominersen di Roche e WVE-003 di Wave), l’interferenza dell’RNA (come AMT-130 di uniQure) e le piccole molecole (come votoplam di Novartis e SKY-0515 di Skyhawk). Questo studio si è concentrato sul branaplam, un farmaco a piccole molecole che può essere assunto per via orale.

Cos’è il branaplam e come funziona?

Il branaplam è stato originariamente sviluppato per trattare l’atrofia muscolare spinale (SMA), una malattia genetica infantile che causa anch’essa la degradazione delle cellule nervose. Nella SMA, il branaplam agisce modificando il modo in cui l’RNA viene elaborato, consentendo alle cellule di produrre una maggiore quantità di una proteina che manca nelle persone affette da questa malattia. Gli RNA sono le molecole di messaggio genetico nella cellula che trasportano le istruzioni per produrre diverse proteine.

I ricercatori hanno scoperto che il branaplam influisce anche sull’elaborazione dell’RNA della HTT. Invece di produrre una normale molecola di messaggio RNA della HTT, il farmaco favorisce l’inclusione di un “pseudoesone” – un pezzo extra di codice genetico nella molecola di RNA della HTT che contiene segnali di stop molecolari. Ciò causa la distruzione dell’RNA prima che possa produrre la proteina, con conseguente riduzione dei livelli sia della proteina HTT normale che di quella espansa.

In seguito a questa scoperta, gli scienziati di Novartis hanno pensato che il branaplam potesse essere usato per trattare la MH, oltre alla SMA. Hanno quindi iniziato a indagare, prima con studi sugli animali e poi con una sperimentazione clinica.

È importante notare che il branaplam può essere assunto per via orale ed è in grado di diffondersi in tutto il corpo, oltre a raggiungere il cervello per ridurre i livelli di HTT. È stato il primo modulatore dello splicing orale testato in persone con la MH. Da allora, altre aziende hanno lavorato per far progredire i loro farmaci orali per la riduzione della HTT, come Skyhawk Therapeutics, PTC Therapeutics e Novartis.

Cosa ritenevano necessario i ricercatori per ottenere un beneficio?

Sulla base della genetica umana e degli studi sugli animali, gli scienziati stimano che ridurre i livelli di HTT nel cervello di circa il 30–50% potrebbe rallentare la progressione della MH, preservando al contempo una quantità sufficiente di HTT normale per il sano funzionamento cellulare.

I livelli più bassi di HTT nel cervello si riflettono in livelli più bassi di HTT nel liquido cerebrospinale (CSF), il liquido che bagna il cervello. I livelli di HTT possono essere misurati nel CSF durante gli studi clinici tramite una puntura lombare per verificare l’efficacia del farmaco. È così che i ricercatori hanno potuto controllare se avessero raggiunto la riduzione del 30-50% a cui miravano.

Segnali di sicurezza emersi dagli studi sugli animali

Prima di testare il branaplam nelle persone con la MH, sono stati condotti molti studi di sicurezza sugli animali. Questi hanno sollevato alcune preoccupazioni: è stato riscontrato che cani e primati non umani (scimmie) mostravano segni di danni ai nervi periferici dopo essere stati trattati con dosi elevate di branaplam. Questo danno nervoso è stato misurato dall’aumento dei livelli di catena leggera del neurofilamento (NfL), una proteina rilasciata quando le cellule nervose sono danneggiate.

È importante sottolineare che gli aumenti di NfL si sono verificati prima che il danno nervoso potesse essere visto con altri metodi, ma sono diminuiti dopo l’interruzione del farmaco. Per questo motivo, lo studio sulla MH includeva un monitoraggio della sicurezza molto stretto, specialmente per quanto riguarda i livelli di NfL e la funzione nervosa.

Lo studio clinico VIBRANT-HD

Lo studio VIBRANT-HD era una sperimentazione di fase 2b progettata per testare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti biologici del branaplam nelle persone con la MH. Ai partecipanti allo studio è stato somministrato branaplam o una pillola di zucchero placebo, ma né i ricercatori né i partecipanti sapevano chi ricevesse cosa.

Il branaplam veniva assunto una volta alla settimana dai partecipanti allo studio. La prima dose testata è stata di 56 mg una volta alla settimana, ma il piano prevedeva di aumentarla lentamente con il progredire dello studio per trovare la migliore dose possibile. È stato effettuato un monitoraggio intensivo della tossicità nervosa e i livelli di NfL sono stati utilizzati come biomarcatore di sicurezza per l’allerta precoce.

Cosa è successo durante lo studio?

Solo 26 partecipanti sono stati arruolati prima che lo studio venisse interrotto. Dopo l’emergere di problemi di sicurezza, il dosaggio è stato prima sospeso e poi interrotto definitivamente. Le autorità di regolamentazione e i comitati di monitoraggio indipendenti hanno concordato che il bilancio benefici-rischi non fosse favorevole.

Per garantire che i ricercatori imparassero il più possibile da questa sperimentazione clinica, i partecipanti che avevano ricevuto il branaplam sono stati seguiti per un anno intero dopo l’interruzione del trattamento per monitorare il recupero.

Il branaplam ha ridotto la HTT?

Sì. Nonostante l’interruzione anticipata, lo studio ha mostrato chiaramente che il branaplam ha ridotto i livelli di HTT nel cervello dei partecipanti allo studio. I livelli di HTT espansa nel CSF sono scesi di circa il 25% rispetto al placebo dopo 17 settimane.

Questo corrispondeva alle previsioni degli studi sugli animali e dei modelli. Anche gli esami del sangue hanno confermato i cambiamenti attesi nell’elaborazione dell’RNA della HTT. Si è trattato di un’importante prova di concetto che ha aperto la strada a successive sperimentazioni cliniche: un farmaco orale può ridurre la HTT nelle persone con la MH attraverso il meccanismo delineato dagli scienziati.

Quali sono stati i problemi di sicurezza?

Aumento della catena leggera del neurofilamento (NfL)

Circa tre quarti delle persone che assumevano branaplam hanno mostrato aumenti di NfL. A 9 settimane, i livelli di NfL erano aumentati in media di oltre il 70%. Al contrario, non sono stati osservati aumenti di NfL nel gruppo placebo, il che suggerisce che il branaplam fosse la causa dell’aumento. La buona notizia è che, dopo che i partecipanti allo studio hanno smesso di assumere il farmaco, i livelli di NfL sono tornati verso la normalità nel gruppo non placebo.

Segni di neuropatia periferica

La maggior parte delle persone che assumevano branaplam ha mostrato segni o sintomi indicativi di danni ai nervi periferici, inclusi cambiamenti nei test di conduzione nervosa, riflessi o sensibilità ridotti all’esame neurologico, oppure formicolio, intorpidimento o altri sintomi correlati ai nervi. Incoraggiante è il fatto che i sintomi siano stati parzialmente o completamente reversibili in molti partecipanti dopo l’interruzione del trattamento. Anche questo corrispondeva a quanto osservato negli studi sugli animali.

Cambiamenti nelle immagini cerebrali

Le scansioni MRI hanno mostrato un aumento temporaneo delle dimensioni dei ventricoli laterali (normali spazi pieni di liquido nel cervello utilizzati per immagazzinare e far circolare il CSF) nelle persone che assumevano branaplam. Questo effetto è apparso precocemente, si è parzialmente invertito dopo l’interruzione del farmaco e non è stato associato a un peggioramento dei sintomi o a una perdita di tessuto cerebrale. Cambiamenti simili sono stati osservati con altri approcci di riduzione della HTT e la causa esatta rimane poco chiara.

Perché non usare semplicemente una dose più bassa?

I ricercatori hanno utilizzato modelli computerizzati dettagliati che combinano dati animali e umani per porsi una domanda importante: una dose più bassa o meno frequente potrebbe essere più sicura e ridurre comunque la HTT a sufficienza per aiutare le persone con la MH?

La risposta è stata no. Si prevedeva che dosi più basse sarebbero state più sicure, ma non avrebbero ridotto la HTT espansa di circa il 30%, valore ritenuto necessario per un beneficio clinico. Questa modellazione ha giocato un ruolo chiave nella decisione di porre fine allo sviluppo del branaplam per la MH.

Cosa significa questo per la comunità HD?

Sebbene deludente, questo studio fornisce diverse lezioni importanti:

In primo luogo, che la riduzione della HTT con farmaci orali è possibile. Questa è stata la prima chiara dimostrazione che una pillola può ridurre la HTT nelle persone con la MH. Una vittoria significativa se si considera che le alternative sono iniezioni spinali e interventi chirurgici al cervello!

In secondo luogo, ha gettato le basi per lo sviluppo di farmaci orali per la riduzione della HTT più potenti che possono essere somministrati a dosi inferiori. Questi modulatori dello splicing di seconda generazione sono ora in fase di sperimentazione clinica, portati avanti da Skyhawk Therapeutics e Novartis.

In terzo luogo, che l’approccio di monitoraggio della sicurezza ha funzionato come previsto. Il design dello studio ha rilevato con successo i segnali di allerta precoce prima che si verificassero danni irreversibili.

In quarto luogo, che la NfL è un potente biomarcatore di sicurezza, poiché i livelli sono aumentati prima di un evidente danno nervoso, aiutando i ricercatori ad agire rapidamente.

Infine, che gli effetti off-target dei modulatori dello splicing rimangono una sfida. Si ritiene che i problemi nervosi osservati con il branaplam siano dovuti a effetti indesiderati sullo splicing dell’RNA, non alla riduzione della HTT in sé. Ciò evidenzia la necessità di farmaci più selettivi.

In conclusione

Il branaplam ha dimostrato che ridurre la HTT con un farmaco orale è scientificamente fattibile, ma i problemi di sicurezza, in particolare i danni ai nervi, sebbene reversibili, hanno fatto sì che questo specifico farmaco non potesse essere proseguito. Le conoscenze acquisite con VIBRANT-HD hanno aiutato a guidare la progettazione di terapie per la riduzione della HTT che speriamo si dimostrino più sicure e precise. Sebbene si sia trattato di un risultato deludente, la ricerca continua e ogni studio, che abbia successo o meno, fa progredire il campo della MH.

Soprattutto, riconosciamo e ringraziamo sinceramente le persone con la MH e le loro famiglie che hanno preso parte allo studio VIBRANT-HD. Offrendosi volontari per questo studio, i partecipanti hanno fornito conoscenze inestimabili alla comunità della MH. Anche se il branaplam non ha potuto proseguire, le intuizioni acquisite non esisterebbero senza la loro generosità, il loro coraggio e il loro impegno nel far progredire la ricerca per le generazioni future.

Riepilogo:

• Il branaplam è un farmaco orale progettato per ridurre la HTT modificando il modo in cui l’RNA della HTT viene sottoposto a splicing, causando la distruzione del messaggio prima che la proteina venga prodotta.
• Nello studio clinico VIBRANT-HD, il branaplam settimanale ha ridotto i livelli di HTT espansa nel CSF di circa il 25% rispetto al placebo.
• Questa è la prima chiara dimostrazione che un farmaco orale può ridurre la HTT nelle persone con la MH.
• Tuttavia, i problemi di sicurezza sono emersi precocemente, in particolare segni di danni ai nervi periferici in molti partecipanti che ricevevano il farmaco.
• Questi segnali di sicurezza sono stati rilevati utilizzando la NfL, un biomarcatore del sangue e del CSF che aumenta quando le cellule nervose sono danneggiate.
• La maggior parte dei cambiamenti legati ai nervi è stata parzialmente o completamente reversibile dopo l’interruzione del trattamento, ma il bilancio complessivo benefici-rischi non è stato favorevole.
• La modellazione computerizzata ha mostrato che dosi più basse di branaplam sarebbero state probabilmente più sicure, ma non avrebbero ridotto la HTT a sufficienza per fornire un beneficio clinico.
• Di conseguenza, lo studio è stato interrotto anticipatamente e lo sviluppo del branaplam per la MH è stato sospeso.
• Sebbene deludente, lo studio dimostra che la riduzione della HTT per via orale è possibile e sottolinea l’importanza di un monitoraggio della sicurezza precoce e robusto negli studi sulla MH.