Quando la riparazione del DNA va fuori copione: Come un piccolo cambiamento in FAN1 può accelerare la malattia di Huntington

Due team di ricerca hanno scoperto come un piccolo cambiamento in FAN1, una proteina di riparazione del DNA, possa accelerare la malattia di Huntington (HD). In due articoli pubblicati su Nature Communications, mostrano come una singola mutazione nota per influenzare il momento in cui iniziano i sintomi sembra impedire a FAN1 di funzionare correttamente. Questo sembra rendere più difficile per le cellule tenere sotto controllo le modifiche dannose del DNA. Vediamo cosa hanno scoperto.

Riparazione del DNA ed espansioni di ripetizioni nell’HD

Tenere sotto controllo il nostro materiale genetico è un lavoro costante per le cellule del nostro corpo. Il nostro DNA è sottoposto a uno stress costante a causa di ogni tipo di danno, dai danni causati dai raggi UV del sole alla correzione di errori molecolari per garantire che non si verifichino nuove mutazioni, e le cellule si affidano a una rete di proteine riparatrici per risolvere i problemi prima che causino danni.

È stato dimostrato che il ruolo di questi attori della riparazione del DNA è importante nell’HD. In particolare, diversi gruppi di ricercatori hanno dimostrato che la regione di ripetizione della lettera C-A-G del DNA del gene HTT può allungarsi nel tempo in alcuni tipi di cellule. Questa cosiddetta instabilità somatica, o espansione somatica, si ritiene svolga un ruolo centrale nella precocità e nella gravità della malattia.

FAN1 è una delle numerose proteine che aiutano a gestire queste sequenze ripetitive di DNA, evitando che si espandano nel tempo. Un altro attore chiave in questo processo di riparazione è PCNA, una proteina che agisce come un attore di supporto, aiutando gli attori principali, comprese le proteine come FAN1, a rispettare il copione durante la riparazione del DNA.

La mutazione R507H in FAN1

In genere, più lungo è il numero CAG di una persona, prima inizierà a manifestare i sintomi dell’HD. Tuttavia, sappiamo anche che per due persone con lo stesso numero CAG, i sintomi possono iniziare a distanza di decenni. Ciò è dovuto in parte ai cosiddetti modificatori genetici: altre modifiche del DNA nel genoma, oltre alla mutazione HD, che sono associate a differenze nel momento in cui iniziano i sintomi.

Alcune persone affette da HD presentano un cambiamento specifico nella proteina FAN1, noto come mutazione R507H. Sebbene possa sembrare un codice confuso, le lettere e i numeri permettono ai ricercatori di sapere con precisione dove e quale sia il cambiamento, come i numeri di pagina e di riga di un copione: al 507° punto all’interno di FAN1, un blocco proteico “R” viene sostituito da una “H”.

Questa modifica di una sola lettera altera un solo blocco di costruzione in una proteina composta da più di 1.000 lettere, o aminoacidi. Sebbene si tratti di una piccola modifica, le persone portatrici di questa variante FAN1 tendono a sviluppare i sintomi molto prima del previsto, basandosi esclusivamente sul loro numero CAG. Fino ad oggi, la ragione di questo legame non era ben compresa.

Utilizzando potenti microscopi, i ricercatori sono riusciti a visualizzare il modo in cui FAN1 si lega normalmente al PCNA. Questo legame permette a FAN1 di posizionarsi correttamente sul DNA per svolgere il suo lavoro di riparazione. Ma la mutazione R507H indebolisce questa interazione, riducendo la capacità di FAN1 di aggrapparsi al PCNA e di rimanere in posizione durante la riparazione.

Uno sguardo più attento alle conseguenze

Entrambi gli studi hanno esaminato in dettaglio gli effetti della mutazione R507H. Uno ha rilevato che la capacità di FAN1 di tagliare le anse che si formano nelle ripetizioni CAG del DNA sembra essere ridotta. L’altro ha suggerito che l’intero complesso FAN1-PCNA-DNA era meno stabile e meno efficace nella riparazione del DNA quando era presente la mutazione R507H.

Queste anse del DNA sono chiamate anche estrusioni, in quanto sporgono in modo strano dall’elica del DNA, come un oggetto di scena fuori posto. Queste estrusioni tendono a formarsi in regioni con molte ripetizioni, come il tratto CAG del gene huntingtina. Più sono lunghe, più diventano ingombranti. Se non vengono riparate correttamente, possono portare a ulteriori espansioni, peggiorando nel tempo i sintomi dell’HD.

Perché è importante

Questi risultati offrono una spiegazione del perché la mutazione R507H potrebbe essere collegata a un esordio più precoce dell’HD: la mutazione interrompe l’attività di riparazione di FAN1, il che può portare a un più rapido accumulo di modifiche dannose del DNA e a una maggiore espansione somatica. Nel complesso, questo potrebbe spiegare perché questa modifica genetica accelera l’insorgenza dei sintomi dell’HD.

Queste informazioni dettagliate sul modo in cui FAN1 può andare fuori copione in alcune persone affette da HD non solo approfondiscono la nostra comprensione della malattia, ma aprono anche nuove direzioni per il trattamento. Grazie alla mappatura del ruolo esatto di FAN1 nella patologia dell’HD, i ricercatori possono iniziare a esplorare i modi per ripristinare la corretta funzione di riparazione, ad esempio progettando terapie che stabilizzino l’interazione FAN1-PCNA o aumentando i livelli di FAN1.

E ci sono aziende che stanno già facendo esattamente questo! Ad esempio, Harness Therapeutics sta lavorando allo sviluppo di molecole di DNA specializzate, note come oligonucleotidi antisenso o ASO, progettate per aumentare la produzione di FAN1, con l’obiettivo generale di accorciare la ripetizione C-A-G.

Mentre gran parte della ricerca terapeutica sull’HD si è concentrata sull’abbassamento dei livelli della dannosa proteina huntingtina, questi risultati suggeriscono che il rafforzamento dei processi naturali di riparazione del DNA delle cellule potrebbe offrire un altro modo per rallentare la progressione della malattia. Forse un giorno questo potrebbe essere applicato insieme alla riduzione della huntingtina. Più approcci esploriamo, maggiori sono le possibilità di trovare una terapia efficace per l’HD.

Infine, il riconoscimento di questa mutazione nelle persone affette da HD potrebbe aiutare a personalizzare le strategie di cura in futuro, facendo presagire un momento in cui le terapie saranno prescritte in base alla composizione genetica di ogni persona.

Andare avanti

Grazie a questi due nuovi studi, ora abbiamo un quadro più chiaro di come una piccola variazione in FAN1 possa alterare l’equilibrio, accelerando la progressione dell’HD. Questa scoperta è stata possibile solo grazie alla generosità delle famiglie affette da HD di tutto il mondo che hanno contribuito con dei campioni ai grandi studi genetici che hanno identificato per la prima volta questa variante.

Con ulteriori ricerche, un giorno potremmo essere in grado di correggere o compensare questo spostamento, aiutando le persone affette da HD a vivere in modo più sano e più a lungo.

Riassunto

• FAN1 è una delle numerose proteine di riparazione del DNA che aiutano a tenere sotto controllo le sequenze ripetitive del DNA.
• Una modifica specifica di FAN1, chiamata R507H, sembra ridurre la sua capacità di interagire con PCNA, un’altra proteina chiave per la riparazione.
• Questa alterazione sembra rendere più difficile per le cellule gestire le ripetizioni CAG nel gene huntingtina, accelerando potenzialmente l’insorgenza della HD.
• La comprensione di questo processo apre le porte a nuove strategie terapeutiche, come la stabilizzazione dei percorsi di riparazione del DNA.
• Queste scoperte sono state possibili grazie alle famiglie HD di tutto il mondo, il cui contributo agli studi genetici ha permesso di scoprire questa mutazione.

Per saperne di più:

“Una mutazione puntiforme di FAN1 associata a una progressione accelerata della malattia di Huntington altera il suo assemblaggio mediato da PCNA sul DNA” (open access).

“Basi strutturali e molecolari della funzione della nucleasi FAN1 attivata dal PCNA nella riparazione del DNA” (open access).