Una piccola modifica genetica potrebbe ritardare i sintomi e attivare la pulizia cellulare per la malattia di Huntington

Gli scienziati spesso usano la genetica, lo studio del DNA, per comprendere i cambiamenti cellulari che causano la malattia. Confrontando il DNA delle persone con i loro sintomi, possono individuare specifiche differenze genetiche, chiamate varianti, che influenzano la gravità di una malattia. La malattia di Huntington (HD) è adatta per l’analisi genetica a causa delle sue radici genetiche ben comprese: una mutazione di espansione nel gene HTT. Nell’HD, le lettere genetiche CAG si ripetono troppe volte e questa ripetizione porta alla malattia. Da questa scoperta, gli scienziati hanno cercato nell’intero patrimonio genetico di decine di migliaia di persone varianti che modificano l’inizio dell’HD, chiamata età di insorgenza. Definire queste varianti e testare il loro potenziale terapeutico potrebbe portare allo sviluppo di farmaci che ritardano la comparsa di segni e sintomi dell’HD.

Modelli genetici

A differenza della maggior parte delle malattie cerebrali, l’HD offre un’opportunità unica per l’analisi genetica perché un semplice esame del sangue può determinare se qualcuno svilupperà la malattia e i tempi sono in qualche modo prevedibili. Ad esempio, qualcuno con 42 CAG potrebbe iniziare a mostrare sintomi tra i 40 e i 50 anni, ma qualcuno con oltre 100 CAG probabilmente mostrerà sintomi da bambino. Poiché l’insorgenza dei sintomi è correlata alla lunghezza dell’espansione CAG di una persona, gli scienziati possono cercare ulteriori variazioni genetiche che cambiano l’età di insorgenza prevista.

Ad esempio, mentre qualcuno può o meno contrarre la malattia di Alzheimer, le persone con la mutazione HD sono certe di sviluppare la malattia se vivono abbastanza a lungo, e questa prevedibilità significa che gli scienziati possono cercare varianti che ritardano o prevengono l’età di insorgenza prevista. Queste previsioni non sono perfette (di solito entro ~10 anni), ma se combinate con grandi gruppi di persone, queste tecniche possono identificare variazioni genetiche che influenzano i tempi della malattia. Questo è un approccio potente per identificare potenziali bersagli terapeutici.

In un nuovo studio, il lavoro guidato dalla Dott.ssa Katherine Croce del laboratorio del Dott. Ai Yamamoto presso la Columbia University ha sfruttato la prevedibilità dell’HD per cercare persone la cui età di insorgenza prevista non corrispondeva alla loro età di insorgenza effettiva. Confrontando l’età di insorgenza di una persona con il suo DNA, hanno trovato una piccola variante genetica in un gene chiamato WDFY3 che sembrava ritardare l’insorgenza dell’HD tra i 6 e i 23 anni, potenzialmente un’enorme quantità!

Tuttavia, questo effetto è stato osservato solo in una singola famiglia HD. (Anche se una famiglia HD molto numerosa proveniente dal Venezuela.) Inoltre, questa anomalia genetica si trova solo in circa l’1% della popolazione e l’HD è già una malattia rara, quindi confermare questo effetto in altre famiglie HD potrebbe essere difficile.

Pulizia nel reparto cervello

Senza ulteriori dati umani per confermare l’effetto protettivo di WDFY3, i ricercatori si sono rivolti a modelli animali. Introducendo la stessa variante WDFY3 in un topo che modella l’HD, i ricercatori hanno studiato se potevano ricreare l’effetto protettivo. Sorprendentemente, cambiare solo una singola lettera genetica nel gene WDFY3 ha ridotto la perdita di neuroni nello striato, la regione cerebrale vulnerabile nell’HD, e ha anche abbassato vari segnali di stress associati alla malattia, come l’accumulo di ammassi proteici tossici. Questi ammassi proteici si formano perché la proteina HTT espansa non si ripiega correttamente, facendola accumulare in grandi depositi di rifiuti che promuovono la morte dei neuroni.

Il team si è quindi chiesto come questo piccolo cambiamento genetico in WDFY3 potesse avere un impatto così grande. Per scoprirlo, hanno esaminato la proteina prodotta da WDFY3, chiamata ALFY, che svolge la funzione del gene nella cellula. I geni come WDFY3 sono i progetti per le macchine proteiche, come ALFY, che svolgono varie attività nella cellula.

Sorprendentemente, la variazione genetica in WDFY3 non stava influenzando l’attività di ALFY, ma stava invece aumentando la quantità di ALFY che fluttuava nella cellula. Quando i ricercatori hanno aumentato artificialmente la quantità di ALFY nelle cellule senza la variante protettiva, hanno comunque osservato un simile effetto protettivo. Questi risultati suggeriscono che la variante WDFY3 protegge i neuroni non cambiando ciò che fa ALFY, ma semplicemente aumentando la quantità prodotta. Quindi, cosa sta facendo ALFY e perché averne di più aiuta a mantenere i neuroni sani?

Potenziare la squadra di pulizia del cervello

Precedenti ricerche hanno dimostrato che ALFY aiuta a etichettare le vecchie proteine mal ripiegate per la rimozione. ALFY è come un custode che attacca adesivi arancioni brillanti sulle vecchie attrezzature che devono essere portate via per lo smaltimento. Marcando questi cumuli di rifiuti proteici, la squadra di pulizia sa cosa portare via.

Sulla base della funzione nota di ALFY, i ricercatori hanno pensato che livelli più alti di ALFY migliorassero semplicemente l’efficienza dei sistemi di pulizia della cellula. Se ciò fosse vero, allora l’aumento dei livelli di ALFY dovrebbe proteggere dall’accumulo di proteine tossiche in altre malattie cerebrali, come la malattia di Parkinson o la malattia di Alzheimer. Queste malattie, come l’HD, hanno un problema importante con l’accumulo di cumuli di rifiuti proteici. E, naturalmente, hanno scoperto che livelli più alti di ALFY sembravano proteggere anche i neuroni nei topi che modellano queste malattie cerebrali, suggerendo che era in atto un percorso comune.

Collettivamente, questi esperimenti dimostrano che un piccolo cambiamento genetico in WDFY3, che può ritardare l’insorgenza dei sintomi nell’HD, probabilmente funziona potenziando la produzione del suo prodotto proteico ALFY. Come assumere custodi extra, più ALFY aiuta a mantenere i neuroni in ordine eliminando le proteine tossiche mal ripiegate che si accumulano nell’HD e contribuiscono al danno nei neuroni. Questi risultati sono doppiamente entusiasmanti perché altre malattie cerebrali come la malattia di Parkinson e la malattia di Alzheimer affrontano problemi simili e potrebbero ugualmente beneficiare della presenza di più ALFY.

I farmaci terapeutici mirati a potenziare ALFY potrebbero imitare la protezione osservata nelle persone con la variante WDFY3 originale identificata dai ricercatori. Sebbene non esistano attualmente tali farmaci, l’idea di migliorare la squadra di pulizia cellulare del cervello potrebbe offrire una promessa per molteplici malattie cerebrali, non solo l’HD. Se si scoprissero trattamenti per aumentare in sicurezza ALFY, potrebbero sbloccare un modo per rallentare o prevenire l’accumulo di proteine che contribuisce alla rottura delle cellule cerebrali non solo nell’HD, ma anche in altre malattie cerebrali.

Riassunto

• La malattia di Huntington (HD) è particolarmente adatta per gli studi genetici perché la lunghezza del CAG prevede (approssimativamente) quando inizieranno i sintomi.
• I ricercatori hanno cercato persone la cui età di insorgenza effettiva non corrispondesse all’insorgenza prevista per trovare modificatori genetici.
• Una rara variante in WDFY3 è stata trovata in una grande famiglia venezuelana con HD e può ritardare l’insorgenza di 6-23 anni.
• La variante aumenta i livelli della proteina WDFY3 ALFY, che aiuta le cellule a eliminare i “rifiuti” proteici mal ripiegati.
• Nei topi che modellano l’HD, l’aumento di ALFY ha ridotto la perdita di neuroni e l’accumulo di proteine tossiche, anche senza la variante genetica protettiva.
• L’aumento di ALFY ha anche protetto i neuroni nei modelli murini di Parkinson e Alzheimer, suggerendo un percorso protettivo condiviso.
• Non esistono ancora farmaci che aumentano ALFY, ma mirare a questo sistema di pulizia potrebbe diventare una promettente strategia di trattamento per l’HD e altre malattie cerebrali.

Per saperne di più

Articolo di ricerca originale, “Una rara variante genetica conferisce resistenza alla neurodegenerazione in molteplici disturbi neurologici aumentando l’autofagia selettiva” (accesso aperto).