Un tiro alla fune nel DNA: come le ripetizioni della malattia di Huntington aumentano e diminuiscono
Un nuovo studio condotto in Svizzera fa luce su come il numero di ripetizioni CAG nel gene della malattia di Huntington possa aumentare o diminuire all’interno delle nostre cellule.
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Fin da quando i grandi studi genetici sulla malattia di Huntington (HD) hanno rivelato che più lunga è l’espansione CAG, più precocemente compaiono i sintomi, abbiamo capito che la lunghezza delle ripetizioni è fondamentale. Lavori recenti hanno evidenziato proprio come tale lunghezza aumenti all’interno delle cellule cerebrali vulnerabili — passando da circa 50 CAG a oltre mille.
Capire come avvengono queste espansioni e come influenzano la malattia è fondamentale per sviluppare le giuste strategie terapeutiche. Possiamo correggere il DNA espanso nelle cellule colpite? Beh… forse le cellule possono farlo da sole!
I protagonisti di un tiro alla fune molecolare
I geni per la riparazione del DNA possono influenzare fortemente il momento in cui iniziano i sintomi della HD. Per anni, i ricercatori si sono chiesti: cosa fanno effettivamente questi geni al tratto difettoso di DNA che causa la HD? E possiamo sfruttare questa conoscenza per ritardare l’insorgenza dei sintomi — magari abbastanza a lungo da non far mai sviluppare la malattia?
Un nuovo studio su Nature Communications del gruppo di Petr Cejka ricostruisce, molecola per molecola, come due squadre opposte per la riparazione del DNA competano all’interno delle nostre cellule. Una squadra allunga erroneamente la ripetizione CAG nel tentativo di ripararla, mentre un’altra la riduce. Questa elegante dissezione biochimica mostra finalmente perché protagonisti come MSH3, MLH3 e FAN1 abbiano un impatto così forte sull’insorgenza della malattia — e apre nuove strade per rallentare o addirittura prevenire la HD.
Perché la riparazione del DNA è importante nella HD
Il DNA è conservato nel nucleo formando una doppia elica; le lettere su ogni filamento si accoppiano con precisione, come i denti corrispondenti di una cerniera.
Ma quando la sequenza CAG nel gene della huntingtina (HTT) diventa troppo lunga, i filamenti non si allineano più perfettamente. Un lato può finire con dei “denti” extra, creando un disallineamento che sporge dall’elica — quello che gli scienziati chiamano un loop di estrusione (immagina una cerniera con un nodo su un lato!).
Tutti ereditano alcune ripetizioni CAG nel proprio gene HTT, ma in generale, le persone con 40 o più ripetizioni finiscono per sviluppare la malattia. Quando queste ripetizioni si allungano, il DNA non riesce più a chiudersi correttamente e i meccanismi di riparazione della cellula intervengono per sistemarlo. Ed è qui che inizia il tiro alla fune. La riparazione può andare in due direzioni: alcuni complessi molecolari appianano le cose e stabilizzano il DNA, mentre altri accidentalmente rendono la ripetizione sempre più lunga.
La “squadra dell’espansione”: MutSβ e MutLγ
La riparazione del DNA di solito agisce come un correttore ortografico, cercando errori, disallineamenti o piccoli loop che appaiono quando il nostro DNA viene copiato. Nella HD, tuttavia, parte della squadra di riparazione crea il problema.
È un vero e proprio tiro alla fune tra due percorsi di riparazione del DNA che agiscono sulla stessa ripetizione. Quale parte vince determina probabilmente se le CAG aumentano o diminuiscono in una data cellula.
Due complessi — MutSβ (composto da MSH2 + MSH3) e MutLγ (MLH1 + MLH3) — riconoscono il loop di estrusione che si forma quando ci sono molte ripetizioni CAG. Invece di rimuovere il loop, la squadra dell’espansione lo usa come modello e inserisce CAG extra. Il risultato? La ripetizione cresce ancora di più. MutSβ e MutLγ trasformano un normale lavoro di riparazione in un errore di “copia e incolla” che espande il numero di CAG.
La “squadra della contrazione”: FAN1 in soccorso
Entra in gioco FAN1, una nucleasi — essenzialmente un paio di forbici molecolari — che può fare l’opposto. FAN1 riconosce questi loop di DNA e li taglia direttamente nel punto del problema. Lavorando con proteine ausiliarie, la squadra di FAN1 rimuove le ripetizioni extra invece di aggiungerne di nuove.
FAN1 ha anche un secondo trucco ingegnoso: blocca fisicamente MutLγ dall’associarsi con MutSβ, fermando il meccanismo di espansione prima ancora che inizi.
Un tiro alla fune molecolare
Impostando entrambe le reazioni fianco a fianco in una provetta, il team ha rivelato un vero e proprio tiro alla fune tra due percorsi di riparazione del DNA che agiscono sulla stessa ripetizione HTT. Quale parte vince determina probabilmente se le CAG aumentano o diminuiscono in una data cellula.
Collegare la biochimica alla genetica umana
La scoperta che i geni per la riparazione del DNA influenzano il momento in cui compaiono i sintomi non è arrivata dal nulla — è iniziata con gli studi di associazione genome-wide (GWAS) resi possibili dai campioni di DNA donati da migliaia di persone con HD. Questi studi su larga scala hanno setacciato l’intero genoma alla ricerca di variazioni genetiche che modificano l’età di insorgenza. Il messaggio chiaro è stato che i geni coinvolti nella riparazione del DNA — come MSH3, MLH3 e FAN1 — sono i protagonisti principali.
Questo nuovo modello biochimico spiega magnificamente perché quei segnali GWAS puntino ai geni di riparazione. Le varianti che potenziano l’attività di MutSβ o MutLγ (in MSH3 o MLH3) accelerano l’espansione delle CAG e portano a sintomi precoci, mentre le varianti che migliorano l’attività di FAN1 possono rallentare l’espansione e ritardare l’insorgenza.
Gli scienziati avevano notato da tempo queste correlazioni — ora, grazie alla ricostruzione molecolare del team di Cejka, possiamo finalmente unire i puntini tra la genetica umana e l’effettiva chimica del DNA che potrebbe guidare la malattia di Huntington.
Perché è importante
Comprendere questi meccanismi precisi non è solo biologia affascinante — è una tabella di marcia per come potremmo sviluppare terapie. Se riuscissimo a spostare l’equilibrio verso la contrazione o la stabilizzazione, potremmo rallentare o addirittura arrestare il processo della malattia stessa.
Alcune aziende stanno già perseguendo questa idea:
- ASO che colpiscono MSH3 o inibitori di MutSβ mirano a ridurre l’attività di espansione e sono in fase di sviluppo da parte di Ionis Pharmaceutical, LoQus23 Therapeutics e Pfizer
- Harness Therapeutics sta cercando di potenziare la funzione di FAN1, o di imitare il suo effetto bloccante su MutLγ, il che potrebbe offrire un’altra via per proteggere HTT dall’espansione incontrollata
Cosa succederà dopo?
Sebbene prove solide suggeriscano che l’espansione somatica delle ripetizioni guidi il momento in cui iniziano i sintomi, questo rimane un modello di lavoro. I ricercatori stanno ora cercando di mappare come questi processi di riparazione differiscano tra i vari tipi di cellule cerebrali e come interagiscano all’interno del tessuto vivente.
Imparare come le cellule correggono naturalmente i propri errori del DNA potrebbe ispirare trattamenti che permettano loro di curare la malattia di Huntington dall’interno.
La sfida principale è l’equilibrio: gli stessi sistemi di riparazione del DNA che a volte allungano la ripetizione HTT proteggono anche il resto del nostro genoma. L’obiettivo finale sarà quello di perfezionare questi percorsi per sopprimere l’espansione delle CAG senza compromettere l’integrità del DNA altrove.
Se questo modello si rivelasse corretto, potrebbe aprire una strada terapeutica completamente nuova: colpire la riparazione del DNA stessa per ritardare o addirittura prevenire la malattia di Huntington.
Riassunto
- L’insorgenza della HD è fortemente influenzata dai geni coinvolti nella riparazione del DNA.
- MutSβ (MSH2–MSH3) e MutLγ (MLH1–MLH3) cooperano per incidere il DNA CAG, aggiungendo ripetizioni extra.
- FAN1 e la sua squadra tagliano invece il loop CAG, rimuovendo le ripetizioni in eccesso. FAN1 blocca anche la collaborazione MutSβ–MutLγ, prevenendo le espansioni.
- Queste reazioni opposte spiegano perché potenziare FAN1 o ridurre l’attività di MLH3/MSH3 potrebbe ritardare l’insorgenza della HD.
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