Stabilizzare un inciampo genetico potrebbe aiutare a rallentare la malattia di Huntington

Un nuovo studio condotto da ricercatori del Massachusetts General Hospital e della Harvard Medical School ha usato CRISPR per capire quali geni possono influenzare come la ripetizione genetica C-A-G che causa la malattia di Huntington (MH) può cambiare nel tempo. Questo studio entusiasmante ci aiuta a capire meglio come funziona la MH e scopre alcuni potenziali bersagli per terapie che potrebbero rallentare o arrestare la malattia.

Gli Inciampi Genetici Possono Aumentare le Ripetizioni C-A-G

La MH è un disturbo cerebrale genetico e tutti coloro che hanno la MH presentano un’espansione delle lettere di DNA C-A-G nel loro gene MH, chiamato anche huntingtina o HTT. Nel tempo, queste ripetizioni C-A-G possono diventare ancora più lunghe in alcuni tipi di cellule cerebrali. Questo processo è chiamato instabilità somatica o, più specificamente, espansione somatica. Ma l’espansione somatica non si verifica in tutte le cellule. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente nei neuroni spinosi medi, il tipo di cellule più colpite nella MH.

Il tema dell’instabilità somatica è stato di tendenza nel campo della MH, poiché si suggerisce che sia un fattore chiave della malattia che può accelerare l’età in cui compaiono i primi sintomi. Ciò è supportato da ampi studi genetici su persone con MH, che suggeriscono che i geni responsabili della correzione del codice genetico possono influenzare l’instabilità somatica.

Miliardi di Pezzi di DNA: Il Puzzle della Vita

Ogni cellula del corpo porta un set completo di istruzioni di DNA, che agiscono come un progetto per realizzare tutto ciò di cui il corpo ha bisogno per crescere, funzionare e rimanere in vita. Si può pensare al DNA come a una scala a chiocciola, e i suoi due filamenti sono i lati della scala. I pioli della scala sono costituiti da blocchi di costruzione, noti come A (adenina), T (timina), C (citosina) e G (guanina). Questi agiscono come pezzi di un puzzle che si accoppiano in un modo molto specifico: A si accoppia sempre con T, e C si accoppia sempre con G.

Il DNA in ciascuna delle nostre cellule contiene miliardi di queste lettere, quindi, come si può immaginare, a volte ci sono errori o disallineamenti nel puzzle del DNA che portano all’accoppiamento di due pezzi che non si incastrano correttamente. Fortunatamente le nostre cellule hanno sistemi di riparazione che funzionano come mini-maestri di puzzle, scansionando questi errori, rimuovendo il pezzo sbagliato e sostituendolo con quello giusto in modo che il puzzle o il DNA si incastrino di nuovo perfettamente.

Quando si tratta di lunghe ripetizioni C-A-G nel gene huntingtina, a volte, i due filamenti di DNA possono spostarsi o “scivolare”. Gli scivolamenti del DNA nelle regioni di ripetizione C-A-G sono come abbottonare la camicia ma saltare un bottone, causando un rigonfiamento che interrompe l’intero schema. Questo accade perché le sezioni C-A-G del DNA sono come pezzi di puzzle identici che possono attaccarsi insieme nel modo sbagliato.

Se ciò accade, un anello di CAG extra può formarsi in un filamento di DNA. Poiché i sistemi di riparazione del DNA controllano sempre gli errori, quando notano l’anello di CAG extra, cercano di correggerlo. Ma invece di rimuovere i CAG extra, a volte “corregge” il filamento aggiungendo più ripetizioni per far sì che tutto corrisponda. Questo porta all’espansione della ripetizione CAG nell’huntingtina.

Misura Due Volte, Taglia Una Volta: Usare CRISPR per Scoprire i Geni Dietro gli Inciampi Genetici

In questo studio, i ricercatori hanno usato CRISPR per disattivare geni specifici in un modello murino di MH. CRISPR è un potente strumento che agisce come un piccolo coltellino svizzero molecolare nella cellula per tagliare o modificare qualsiasi DNA, purché ci sia un segnale di “riconoscimento” (o sito PAM) nelle vicinanze. Fortunatamente questi segnali di riconoscimento si trovano quasi ovunque nel genoma, quindi i ricercatori stanno trovando modi innovativi per usare CRISPR per modificare letteralmente qualsiasi gene nella cellula!

Questo strumento viene utilizzato per correggere errori di battitura nei geni, incluso il gene huntingtina nella MH. Può anche essere usato per disattivare certi geni, il che riduce la quantità di proteine che producono.

I ricercatori si sono concentrati sui geni coinvolti nei sistemi di riparazione del DNA della cellula, poiché studi precedenti hanno suggerito che alcuni di questi geni svolgono un ruolo importante nel controllo della stabilità delle ripetizioni C-A-G, rendendole più lunghe o più corte.

Hanno usato CRISPR per disattivare più di 50 di questi geni in topi con MH e poi hanno misurato l’effetto sui cambiamenti delle ripetizioni C-A-G nello striato, la parte del cervello più colpita nella MH, così come nel fegato.

Espandere e Contrarre: Come i Geni di Riparazione del DNA Suonano le Ripetizioni CAG Come una Fisarmonica

Lo studio ha confermato che diversi geni nel percorso di riparazione del disallineamento del DNA, come MSH2, MSH3 e MLH3, producono proteine che possono aumentare l’espansione della ripetizione C-A-G. Quando questi geni sono stati disattivati, è stata prodotta una minore quantità di queste proteine e l’espansione è rallentata significativamente. Ciò sottolinea il potenziale di mirare a queste proteine come bersagli farmacologici per la MH.

D’altra parte, la disattivazione di certi geni, come FAN1 e PMS2, ha fatto espandere più velocemente le ripetizioni C-A-G. Ciò suggerisce che aumentare la produzione di queste proteine potrebbe aiutare a rallentare l’espansione C-A-G.

È interessante notare che la disattivazione dei geni di riparazione del DNA ha avuto effetti diversi a seconda del tessuto. Ad esempio, alcuni geni hanno causato una maggiore espansione delle ripetizioni C-A-G nel fegato rispetto allo striato. Questo dimostra perché è importante studiare questi cambiamenti nei tessuti più colpiti dalla malattia.

Questo studio mostra quanto potente possa essere CRISPR per testare geni che influenzano l’instabilità delle ripetizioni C-A-G direttamente negli animali vivi. Permette agli scienziati di studiare dozzine di geni contemporaneamente, cosa che prima non era possibile.

“Imbrigliare” le Espansioni C-A-G

I risultati ci aiutano a capire meglio cosa guida la MH e indicano nuovi potenziali bersagli farmacologici che potrebbero rallentare l’espansione C-A-G e ritardare i sintomi. Infatti, ci sono molte persone che stanno facendo esattamente questo in questo momento!

Rgenta Therapeutics e LoQus23 Therapeutics sono due aziende che stanno sviluppando pillole che mirano a disattivare la produzione di proteine che allungano la ripetizione C-A-G, il che potrebbe aiutare a rallentare l’espansione somatica nel cervello.

Un’altra azienda, Latus Bio, sta pianificando di usare virus innocui per veicolare molecole simili al DNA, note come microRNA, che possono abbassare i livelli di una proteina che può aumentare l’espansione somatica.

Harness Therapeutics sta lavorando allo sviluppo di molecole di DNA specializzate, note come oligonucleotidi antisenso o ASO, che sono progettate per aumentare la produzione di FAN1, una proteina che può effettivamente accorciare la ripetizione C-A-G.

Questi approcci terapeutici sono ancora nelle fasi di ricerca, quindi assicurati di controllare HDBuzz per gli aggiornamenti man mano che questi programmi progrediscono.

Per saperne di più

“La modifica del genoma CRISPR-Cas9 in vivo nei topi identifica modificatori genetici dell’instabilità somatica delle ripetizioni CAG nella malattia di Huntington” Accesso Aperto.