Semaforo rosso, semaforo verde: come la malattia di Huntington influenza i semafori genetici

Nel caso della Malattia di Huntington (HD), l’attenzione è rivolta al cambiamento genetico che la causa, ma una nuova ricerca sta facendo luce su qualcos’altro: il nostro epigenoma. Il termine significa letteralmente “sopra” il “genoma”, ovvero sopra il codice genetico. Si tratta di uno strato di segni chimici che vengono aggiunti ai geni per regolarne l’attività. Pensa all’epigenoma come a un sistema di controllo del traffico dei nostri geni. È responsabile di decidere quando un gene deve “andare” (attivarsi) o “fermarsi” (rimanere in silenzio). Quando le cose vanno male, come nell’HD, questo sistema di controllo del traffico si interrompe.

Semafori genetici

Immagina un incrocio molto trafficato: il traffico è accuratamente orchestrato da luci di diverso colore che indicano agli automobilisti quando fermarsi e quando andare. Se un segnale diventa giallo, gli automobilisti sanno che il semaforo è in una fase di transizione tra il lasciar passare le auto e il dire loro di fermarsi. Queste luci gialle sono simili a quelli che gli scienziati chiamano segnali “bivalenti”.

I geni bivalenti trasportano contemporaneamente segnali attivanti (la luce verde) e repressivi (la luce rossa), come un semaforo giallo. In questo modo il gene è pronto ad attivarsi rapidamente quando serve, ma anche a rimanere spento quando non serve. Nella HD, qualcosa va storto con questi segnali bivalenti.

Bloccato sul verde

Una scoperta sorprendente di questo nuovo lavoro, condotto da Karine Merienne dell’Università di Strasburgo in Francia, è che alcuni geni normalmente “spenti” rimangono “accesi” nei neuroni dei topi modello di HD. Il segnale repressivo (la “luce rossa”) viene meno e il gene diventa più propenso ad accendersi, come se la luce verde fosse accesa. Ciò significa che i geni che in genere rimangono silenziosi nelle cellule cerebrali possono attivarsi quando non dovrebbero, causando potenzialmente danni al neurone.

Questi segnali verdi bloccati si verificano nei geni coinvolti nello sviluppo precoce del cervello. Si tratta di geni che aiutano a guidare lo sviluppo di un neurone e il tipo di neurone che diventa. In un cervello senza HD, questi geni vengono spenti dopo lo sviluppo del cervello, ma nella HD sembrano essere attivi più a lungo.

Questo è simile a ciò che altri hanno scoperto di recente, con dati che suggeriscono che l’HD può portare a cambiamenti genetici che causano la perdita di identità di alcune cellule cerebrali, spegnendo i geni che aiutano a definirle come tipi unici di neuroni. Finora non sapevamo come questo potesse accadere.

I cambiamenti definiti dal team di Karine sono stati osservati nei topi HD, dove i geni dello sviluppo – attori chiave dello sviluppo cerebrale – sono stati attivati nei neuroni maturi. Questi segnali di traffico verdi persistenti possono renderli più accessibili per l’attivazione, il che, secondo i ricercatori, potrebbe contribuire ai problemi di funzionamento dei neuroni.

“Poliziotti del traffico”

Nella cellula esistono speciali macchine molecolari che normalmente aiutano a tenere sotto controllo questo processo, due delle quali sono chiamate PRC1 e PRC2. Questi complessi agiscono come poliziotti del traffico, assicurando che i geni rimangano nelle loro corsie corrette: alcuni geni devono rimanere spenti e altri devono accendersi al momento giusto. Le PRC1 e PRC2 di solito aiutano a mantenere il “semaforo rosso” ponendo dei segni repressivi sui geni, mantenendoli silenziosi.

Ma nell’HD sembra che questi vigili urbani vengano sopraffatti. Il “semaforo rosso” non funziona più correttamente e i geni che dovrebbero rimanere tranquilli (i geni dello sviluppo) ricevono il via libera per accendersi. Ciò fa sì che questi geni siano attivi quando non dovrebbero esserlo, il che potrebbe causare un comportamento inappropriato dei neuroni.

I ricercatori hanno scoperto che la PRC1 non sta solo perdendo i suoi segni repressivi, ma anche le proteine su cui si basa per funzionare sembrano essere sostituite da versioni meno mature. Immagina che i vigili urbani vengano sostituiti da agenti alle prime armi che non sono altrettanto bravi a controllare il traffico. Questo cambiamento potrebbe essere uno dei motivi principali per cui la PRC1 è meno efficace nel bloccare l’attivazione dei geni dello sviluppo osservati nel modello murino di HD.

Una frenesia da traffico edilizio

Una delle scoperte più interessanti è che questa alterazione non avviene tutta in una volta, ma peggiora nel tempo. Man mano che i topi HD invecchiano, sempre più geni iniziano ad attivarsi in modo inappropriato. È come se le “luci verdi” continuassero ad accendersi, mentre le “luci rosse” continuassero a non funzionare. I ricercatori suggeriscono che questa progressiva interruzione della regolazione del traffico genetico può far invecchiare i neuroni molto più velocemente di quanto accadrebbe in un cervello senza HD. È come se le cellule “invecchiassero” più rapidamente a livello genetico, il che potrebbe essere alla base di un declino più precoce delle loro funzioni.

I ricercatori hanno seguito questi cambiamenti nei topi HD e hanno scoperto che nel tempo il numero di geni che mostravano segni epigenetici alterati continuava ad aumentare. In particolare, hanno visto che i geni dello sviluppo diventavano più attivi con l’invecchiamento dei topi. Inoltre, hanno riscontrato questo effetto in particolare nei neuroni dello striato, la parte del cervello più colpita dall’HD.

In queste cellule, i segni epigenetici che normalmente tengono sotto controllo questi geni stavano diminuendo, mentre i segni che segnalano l’attivazione stavano aumentando. È come se i freni non funzionassero e il pedale dell’acceleratore fosse bloccato a terra: una guida così frenetica farebbe invecchiare rapidamente la maggior parte delle persone!

Sistemare il sistema del traffico

Capire come questi cambiamenti epigenetici contribuiscano all’HD apre interessanti possibilità di nuovi trattamenti in futuro. Se riusciamo a trovare il modo di correggere l’interruzione della funzione di PRC1 e PRC2 o di ripristinare l’equilibrio delle luci rosse e verdi a livello di regolazione genica, potremmo essere in grado di rallentare la progressione della malattia.

Ad esempio, le terapie potrebbero essere mirate a correggere la perdita di marcatori repressivi, che ripristinerebbero la “luce rossa” e impedirebbero ai geni dello sviluppo di attivarsi in modo inappropriato. Altri trattamenti potrebbero puntare sull’interruttore delle proteine PRC1, assicurandosi che i vigili urbani “maturi” siano al loro posto, mantenendo i geni sotto controllo.

Inoltre, le terapie che affrontano l’invecchiamento accelerato dei neuroni potrebbero aiutare a proteggere il cervello dai danni causati da questi cambiamenti epigenetici. Rallentando il processo di “invecchiamento epigenetico”, potremmo essere in grado di evitare che le cellule cerebrali perdano la loro funzione troppo rapidamente.

Luci rosse in vista?

La scoperta di un invecchiamento epigenetico accelerato nell’HD ci dà una nuova prospettiva sulla malattia e offre la speranza di nuove strategie di trattamento. Comprendendo il ruolo dei promotori bivalenti e il malfunzionamento dei complessi PRC1 e PRC2, i ricercatori potrebbero scoprire come i neuroni dell’HD possano invecchiare prematuramente e perdere la loro funzione.

Queste nuove conoscenze non solo migliorano la nostra comprensione del modo in cui la malattia di Huntington progredisce, ma aprono anche la possibilità di terapie che potrebbero colpire i cambiamenti epigenetici sottostanti. Anche se c’è ancora molto da imparare, questi risultati rappresentano un importante passo avanti nella ricerca di modi per frenare la malattia di Huntington.

Per saperne di più

• Articolo di ricerca originale, “L’invecchiamento epigenetico accelerato nella malattia di Huntington coinvolge il complesso repressivo polycomb 1”. (accesso libero)