Misurare la proteina huntingtina dannosa nel liquido che bagna il cervello
Come sapremo se i trattamenti che riducono l’HD stanno funzionando? Nuovi progressi nella rilevazione dell’huntingtina mutata.
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Tecnologie entusiasmanti come il silenziamento genico sono in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Huntington. A parte l’attesa che la progressione della malattia abbia luogo, come sapremo se stanno funzionando? Questo è stato un ostacolo importante per i ricercatori sull’HD, ma ora abbiamo un metodo super-sensibile per misurare l’accumulo della proteina huntingtina dannosa nel sistema nervoso dei pazienti con HD.
Ago in un pagliaio
Le cellule che ospitano una mutazione in un gene, come nella malattia di Huntington, nella maggior parte dei casi continuano a produrre una proteina con la mutazione. Il DNA contiene il copione per la mutazione, ma è la proteina anomala a causare il danno conseguente. Nella comunità di ricerca sull’HD, sono in corso sforzi per silenziare il gene dell’HD con l’obiettivo di ridurre i livelli della cosiddetta ‘proteina huntingtina mutata’. La prova del nove del successo di questi approcci implica la misurazione di quanto bene riescono a ridurre i livelli della proteina huntingtina mutata.
Il ricercatore sull’HD Dr. Andreas Weiss, ora presso Evotec ad Amburgo, Germania, ha sviluppato una serie di metodi molto sensibili per misurare accuratamente i livelli della proteina huntingtina. In un recente studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, il Dr. Edward Wild* dell’UCL Institute of Neurology, il Dr. Weiss e il loro team di colleghi internazionali hanno riferito di aver perfezionato un metodo per rilevare singole molecole di proteina huntingtina – in effetti, trovando il proverbiale ago nel pagliaio. Hanno anche capito esattamente quale pagliaio cercare.
Testare le acque
La malattia di Huntington è una malattia delle cellule cerebrali, quindi idealmente si vorrebbe misurare i livelli della proteina huntingtina mutata nel cervello. Questo è piuttosto difficile negli esseri umani vivi, a meno che non si prelevi un pezzo di cervello… cosa che potrebbe non essere consigliabile. Per questo, il team di ricerca si è rivolto al fluido che bagna il cervello, chiamato liquido cerebrospinale o CSF. Il CSF contiene una miriade di proteine che provengono dalle cellule cerebrali, quindi il team ha utilizzato il loro nuovo metodo per scansionarlo alla ricerca dell’huntingtina mutata.
Come previsto, nei controlli sani non hanno rilevato alcuna huntingtina mutata. Tuttavia, nelle persone portatrici della mutazione HD, non solo hanno rilevato l’huntingtina mutata, ma c’era più proteina dannosa nei pazienti che avevano già sviluppato segni di HD rispetto a quelli che stavano bene. Infatti, i ricercatori riferiscono che i livelli di huntingtina mutata aumentavano con il carico della malattia e predicevano effettivamente la gravità dei problemi motori e cognitivi.
Come una sorta di punto di riferimento, il team ha esaminato i livelli di altre due proteine che attestano l’integrità delle cellule cerebrali, chiamate ‘neurofilamento’ e ‘tau’. Questi indicatori di integrità cerebrale si sono comportati proporzionalmente all’huntingtina mutata, suggerendo che il riversamento dell’huntingtina mutata nel CSF deriva da un crescente danno alle cellule cerebrali. “Pensiamo che l’huntingtina mutata venga rilasciata nel CSF dalle stesse cellule cerebrali che sta uccidendo”, ha detto il Dr. Wild in un comunicato stampa dell’UCL. “Potrebbe essere una prova schiacciante che riflette il danno che la proteina sta causando nel sistema nervoso umano vivente.”
“Misurare l’huntingtina mutata in modo affidabile nel CSF è un passo importante verso ciò che conta davvero nell’HD: la proteina mutata nelle cellule cerebrali.”
Avanti tutta
Misurare l’huntingtina mutata in modo affidabile nel CSF è un passo importante verso ciò che conta davvero nell’HD: la proteina mutata nelle cellule cerebrali. Questa tecnologia non solo sarà importante per testare i futuri farmaci che riducono l’HD, ma potrebbe anche fornire uno strumento clinico utile per prevedere e monitorare la progressione dell’HD.
A questo punto, tuttavia, i risultati di Wild e colleghi devono essere riprodotti su un numero maggiore di campioni di CSF. Abbiamo anche bisogno di una migliore comprensione di cosa esattamente i livelli di huntingtina mutata nel CSF possano dirci su ciò che sta accadendo all’interno delle cellule cerebrali affette da HD. Aggiungiamo a questo la questione di quanto siano stabili queste misurazioni nella stessa persona nel tempo, e come cambiano in risposta a un farmaco che riduce l’huntingtina mutata, e ricercatori come il Dr. Wild e il Dr. Weiss avranno il loro bel da fare per un po’ di tempo. Potete essere certi che stanno lavorando sodo.
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