Simposio biennale Milton Wexler HD2026 – Giorno 3

Benvenuti al terzo giorno del Simposio biennale Milton Wexler HD2026, dove HDBuzz riferisce in diretta l’ultima giornata di conferenze sulla ricerca. Le sessioni di oggi si sono concentrate sulla proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH. (HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15), sul perché alcune cellule cerebrali siano così vulnerabili nella MH, su come la partecipazione delle famiglie MH alla ricerca stia rimodellando la nostra comprensione dei driver molecolari di questa malattia e su molti altri argomenti di ricerca all’avanguardia sulla MH.

Riflettori puntati su HTT1a

La prima a parlare è stata Aikaterini Papadopoulou, che ha illustrato il suo lavoro su un frammento della proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa che sembra essere particolarmente dannoso, noto come HTT1a. Ha discusso le osservazioni su questo frammento in diversi modelli di MH e come potrebbe essere potenzialmente mirato per le terapieTerapie Trattamenti.

A volte pensiamo al dogma genetico secondo cui il DNA codifica l’RNA, che poi codifica la proteina, come a un processo 1 a 1 a 1. In realtà, dallo stesso gene possono essere prodotti diversi RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. e proteine. Il gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 può dare origine alla proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 a lunghezza intera, ma anche a diversi pezzi più piccoli. Uno di questi si chiama HTT1a. Aikaterini ha osservato nella sua ricerca che quando le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH si espandono nel tempo, le cellule e i topi MH producono una quantità maggiore del frammento HTT1a, potenzialmente dannoso. Nei campioni di persone con MH giovanileMH giovanile Malattia di Huntington i cui sintomi compaiono prima dei 20 anni., che spesso iniziano la vita con ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH molto più lunghe, sembra esserci anche più RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. HTT1a.

Dato che sempre più prove indicano l’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH come un importante motore della MH, Aikaterini pensa che il frammento HTT1a possa essere un collegamento tra l’instabilità somatica e il danno ai neuroni nella MH. Per approfondire questo aspetto, il suo team ha usato sofisticati trucchi genetici per creare un modello murino di MH che non produce il frammento HTT1a. Questi topi hanno mostrato meno accumuli dannosi di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 nelle cellule cerebrali e meno cambiamenti nei biomarcatori del liquido spinale rispetto ai topi che producono HTT1a.

Successivamente, hanno trattato i topi MH con una terapia genica (siRNAsiRNA Un modo di silenziare i geni usando molecole appositamente progettate di RNA – come il DNA ma fatte solo di un singolo filamento – che colpiscono le molecole messaggere nelle cellule e dicono loro di non produrre una determinata proteina) per abbassare i livelli della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 a lunghezza intera o solo del frammento HTT1a. Mentre l’abbassamento dell’huntingtina a lunghezza intera non ha avuto un grande effetto sugli accumuli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, l’abbassamento della HTT1a ha avuto un effetto chiaro sul numero di accumuli in questi topi, specialmente nelle prime fasi della vita. L’abbassamento della HTT1a ha anche corretto alcune altre caratteristiche della MH, come i cambiamenti trascrizionali, ovvero i geni che vengono accesi e spenti in modo diverso nei topi MH rispetto a quelli non MH.

È importante ricordare che, fin dalla nascita, questi topi producono una tonnellata di proteina HTT1a con un enorme tratto polyQ, il che è molto diverso da ciò che accade negli esseri umani con MH; quindi, è necessario lavorare ancora prima di poter testare se le strategie mirate alla HTT1a possano essere l’approccio migliore nelle persone. È comunque entusiasmante sentire parlare di potenziali nuovi modi per colpire la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. HDBuzz ha recentemente trattato due studi sulla HTT1a, se vuoi saperne di più!

Strategie per abbassare l’huntingtina con gli ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene

Il nostro prossimo relatore, Frank Bennett, ha trattato uno specifico approccio di abbassamento della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Frank lavora alla Ionis, un’azienda che sviluppa farmaci genetici per malattie ereditarie, tra cui la MH. Questi farmaci, chiamati oligonucleotidi antisenso (ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene), mirano a specifici RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. per inviarli nel cestino della cellula. Roche e Wave hanno utilizzato questa tecnologia ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene per creare i loro farmaci mirati alla HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, tominersen e WVE-003. In effetti, il tominersen è stato originariamente sviluppato da Ionis. Frank ha parlato di come la chimica degli ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene si sia evoluta e sia migliorata nel corso degli anni.

Gli ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene sono composti da stringhe di lettere genetiche che si attaccano specificamente al loro bersaglio. Per funzionare bene nelle persone, devono essere decorati con diversi motivi chimici affinché il nostro corpo non li elimini prima che abbiano avuto il tempo di agire. Diverse decorazioni chimiche possono influenzare le azioni degli ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene in modi diversi, aiutandoli a entrare nelle cellule, a colpire i tessuti giusti e a distribuirsi bene nel corpo. Finora sono stati approvati più di 20 farmaci ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene e sono in corso oltre 50 studi clinici per altri ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene sperimentali in un’ampia gamma di malattie.

Uno svantaggio degli ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene è che sono molecole GRANDI, il che può rendere difficile il loro inserimento nell’ambiente strettamente controllato del cervello. Ecco perché questi farmaci vengono spesso iniettati direttamente nel liquido spinale, come è successo nei recenti studi clinici su tominersen e WVE-003 mirati alla HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Una volta entrati nel sistema nervoso centrale, gli ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene possono distribuirsi in diverse regioni cerebrali e possono rimanere in circolo per mesi. Un ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene progettato per colpire la tau, una proteina importante nell’Alzheimer, è stato in grado di ridurre i livelli di tau nel cervello molto tempo dopo la fine della somministrazione dell’ASO.

Frank ha cambiato marcia per parlarci di tutti i nuovi e fantastici trucchi chimici che gli scienziati di Ionis e di altre aziende hanno sviluppato per migliorare i farmaci ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene. Questi possono consentire di somministrare dosi inferiori di farmaci con minore frequenza, ottenendo gli stessi effetti benefici. Gli scienziati hanno anche sviluppato un modo per consegnare gli ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene solo nella parte del corpo in cui sono necessari. Attaccando un segnale di puntamento molecolare all’ASO, questo può essere inviato a un singolo organo o tessuto, il che potrebbe aiutare a ridurre i potenziali effetti collaterali limitando il farmaco a un’area più piccola. Uno di questi segnali di puntamento mira al recettore della transferrina, un segnale molecolare sulla barriera emato-encefalica. Questo rende possibile la somministrazione di ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene nel flusso sanguigno e il loro ingresso nel cervello: un ostacolo enorme per i cacciatori di farmaci!

Frank ci ricorda che molti di questi nuovi sviluppi chimici significano che i vecchi farmaci ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene utilizzano una tecnologia molto superata rispetto agli ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene di nuova concezione. È il caso del tominersen, originariamente sviluppato oltre un decennio fa. Roche ha deciso di interrompere il lavoro sul tominersen il mese scorso dopo i risultati deludenti della Fase 3 nello studio GENERATION-HD2. Frank approfondisce il motivo per cui il tominersen potrebbe non aver funzionato come speravamo. Ha ipotizzato che forse il tempo di trattamento non è stato sufficientemente lungo, che la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 non è stata abbassata abbastanza nelle cellule che contano, o che gli effetti collaterali hanno mascherato il beneficio. O forse l’approccio di colpire la proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 a lunghezza intera deve semplicemente evolversi.

Come altri, Frank pensa che le strategie combinate per il trattamento della MH potrebbero essere in definitiva l’approccio migliore: forse farmaci che abbassano la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 e mirano anche all’instabilità somatica, o uno di quei driver “terzo incomodo” che Jim ha segnalato nel suo discorso di ieri. Fortunatamente, questo è un settore molto attivo con molte aziende impegnate in molteplici tentativi!

Metodi all’avanguardia per studiare la vulnerabilità delle cellule cerebrali nella MH

Successivamente abbiamo ascoltato Sonia Sanchez-Vasquez, che ha sviluppato modi per studiare il tessuto cerebrale umano con una profondità incredibile per capire perché alcune cellule cerebrali si ammalano più di altre. La ricerca di Sonia utilizza tessuti donati generosamente da persone affette da MH. Con questi preziosi campioni, mappa gli strati cerebrali, distingue tra tutti i diversi tipi di neuroni, studia quali geni sono accesi o spenti ed esamina molti marcatori molecolari della MH attraverso le mappe che costruisce.

Il fulcro della sua ricerca è una domanda che ha lasciato perplessi gli scienziati della MH per secoli: perché solo alcune cellule sembrano ammalarsi se ogni cellula del nostro corpo produce la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa? Sta esaminando due angolazioni come possibili spiegazioni: la proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 stessa e l’espansione somatica. Sonia e il suo team hanno sviluppato microscopi che consentono loro di esaminare i tessuti cerebrali alla ricerca di marcatori proteici e genetici, mappando migliaia di marcatori diversi cellula per cellula. Poi passano al setaccio questi dati per cercare di individuare schemi che spieghino cosa sta accadendo nei diversi tipi di cellule cerebrali.

Il sistema di microscopia che hanno costruito permette loro di testare e ri-testare la stessa fetta di cervello quasi 100 volte, ottenendo tonnellate di dati per campione. Una tecnologia all’avanguardia come questa garantisce che il prezioso tessuto cerebrale sia utilizzato al massimo del suo potenziale, come avrebbero sperato i donatori originali. Questa è una testimonianza della collaborazione tra le famiglie MH e i ricercatori!

Sono anche in grado di mappare esattamente quali cellule vengono perse nei cervelli MH rispetto ai campioni di cervello di controllo con una precisione molto maggiore rispetto a quella ottenibile con altre tecnologie di imaging. Oltre alla perdita di cellule, hanno esaminato anche la quantità di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 prodotta in ogni tipo di cellula. Si è scoperto che la quantità di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa prodotta nelle cellule non corrisponde alla perdita delle cellule cerebrali. Hanno anche esaminato la posizione e il numero di accumuli di proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Le cellule con più accumuli nel nucleo sembravano avere maggiori probabilità di andare perdute.

Successivamente, hanno esaminato il numero di CAG nelle singole cellule del cervello. Anche le cellule con maggiore instabilità e numeri di CAG più elevati sembrano avere maggiori probabilità di andare perdute. All’inizio, queste cellule avevano più accumuli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 nel nucleo, ma quelle con i CAG più lunghi hanno iniziato ad avere meno accumuli in seguito. Sia gli accumuli di proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 che l’instabilità somatica sembrano contribuire a quali geni vengono accesi e spenti nelle cellule.

Successivamente Sonia e il suo team hanno cercato la HTT1a cercando di trovare la molecola messaggio che codifica questo frammento. Non si tratta di una cosa banale, poiché la sequenza del messaggio genetico della HTT1a è quasi identica alla molecola del messaggio a lunghezza intera: un esperimento a dir poco complicato!

Per verificare se questa complicata tecnologia funziona, hanno provato questo approccio nei topi che sappiamo produrre una tonnellata di HTT1a. Vedono grandi ammassi di RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, ma la maggior parte di questi sembra essere la molecola messaggio più grande. Ci sono accumuli più piccoli, alcuni dei quali sembrano essere solo il messaggio HTT1a. Questa è una buona notizia: dimostra che gli strumenti che hanno sviluppato funzionano. Ora possono iniziare a scavare nelle loro domande in preziosi campioni di cervello umano.

Potenziare la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 regolare può aiutare nella MH?

Fred Saudou è stato il successivo con il suo interessante approccio per contrastare gli effetti dannosi della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa: invece di rimuovere le sostanze nocive, che ne dite di aumentare la quantità di huntingtina buona? Fred ci ha ricordato che nella maggior parte delle persone con MH, solo metà della proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 è del tipo extra-lungo. La genetica umana ci ha fornito indizi su come il “dosaggio” della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 di lunghezza normale rispetto a quella espansa possa influenzare l’età in cui compaiono i sintomi.

Il suo laboratorio studia la funzione regolare della proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH., che potrebbe avere un ruolo nell’aiutare a trasportare le cose all’interno delle cellule e nel preservare la struttura dei neuroni. Esaminano anche il ruolo della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 nei circuiti cerebrali e ciò che li rende vulnerabili nella MH. Il laboratorio utilizza una tecnologia microfluidica chiamata brain-on-a-chip per osservare circuiti semplici tra diversi tipi di cellule simili a quelle cerebrali coltivate in una piastra. Possono trattare le cellule MH e le cellule non affette con diverse molecole di segnalazione cerebrale o apportare modifiche genetiche per comprendere meglio i loro effetti sul circuito.

Sebbene l’abbassamento della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 sia un approccio terapeutico importante (e speriamo efficace!), eliminare del tutto TUTTA l’huntingtina può avere conseguenze per il “traffico” di molecole biologiche della cellula. Per vedere se l’aggiunta di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 sana extra potesse aiutare, il team di Fred ha creato una “mini-HTT”, un piccolo pezzo del gene sano che potevano aggiungere ai loro neuroni MH nelle piastre. Questo approccio sembra aver ripristinato alcuni modelli sani osservati nelle cellule non MH, come la struttura e la segnalazione chimica.

Successivamente hanno applicato geneticamente questi pezzi di huntingtina sana ai topi MH, abbassando contemporaneamente l’huntingtina espansa! Ciò ha contribuito a migliorare la salute del cervello, compresa la struttura delle cellule nervose, e sembra aver migliorato alcune misure dei comportamenti motori. Lavori più recenti prevedono di osservare più da vicino cosa stiano effettivamente facendo i loro frammenti di miniHTT nelle cellule. Sembrano sostituire la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa sulle bolle cellulari che si muovono all’interno delle cellule, il che è un buon segno. In futuro hanno in programma di testare questo approccio in modelli animali più grandi.

Fred è interessato a come applicare queste idee per creare nuovi tipi di farmaci per la MH. Ha una società che ha sviluppato una piccola molecola che aiuta a garantire che la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 regolare funzioni alla massima capacità nei neuroni. La società, HuntX, avrà altri aggiornamenti nei prossimi mesi, speriamo!

Aggiornamenti sullo studio HUNTIAM: la tiamina e la biotina aiutano nella MH?

Il prossimo è stato Jose Lucas, che ci ha aggiornato sullo studio clinicostudio clinico Esperimenti accuratamente progettati per rispondere a quesiti specifici sugli effetti di un farmaco sull’uomo. in cui è coinvolto, HUNTIAM, che esamina la tiamina come possibile opzione per il trattamento della MH. Jose ha spiegato innanzitutto le azioni della tiamina, nota anche come vitamina B1. Una carenza di tiamina nella dieta, o in casi genetici in cui un individuo non può produrre, elaborare o assorbire correttamente la tiamina, può causare malattie cerebrali. In particolare, le carenze di tiamina possono causare problemi nei gangli della base, la stessa parte del cervello colpita dalla MH. Alcune persone affette da questo tipo di disturbo possono essere trattate molto efficacemente con una combinazione di tiamina e un’altra vitamina chiamata biotina, la vitamina B7.

L’idea di Jose è semplice: poiché la MH colpisce una regione simile del cervello, forse la tiamina-biotina potrebbe essere testata come trattamento per migliorare la salute del cervello nella MH. In effetti, Jose ha dimostrato che le persone con MH hanno livelli più bassi di tiamina nel cervello e nel liquido spinale. Questo è stato l’impulso per lo studio HUNTIAM, che testa la biotina e la tiamina in persone con MH a dosi medie ed elevate per un massimo di 2 anni. Lo studio fornisce il trattamento vitaminico e raccoglie informazioni cliniche, sangue e liquido spinale per capire se il trattamento è sicuro e tollerabile.

Successivamente, Jose ha condiviso i risultati preliminari di HUNTIAM. Finora, la tiamina e la biotina sembrano essere sicure e ripristinare i livelli di tiamina. I primi risultati mostrano anche che il trattamento sembra diminuire i livelli di NfL nel liquido spinale (un marcatore di lesioni delle cellule nervose). Si tratta di uno studio esplorativo, ma potrebbe essere un segno di miglioramento della salute del cervello. È importante notare che si tratta di uno studio molto piccolo (24 persone in totale) focalizzato principalmente sulla sicurezza. Lo stesso Jose ha sottolineato che non si aspettano che un regime vitaminico possa essere una cura per la MH, ma pensano che valga la pena testare l’ipotesi che possa migliorare la qualità della vita.

Come i circuiti della MH guidano la vulnerabilità cellulare

Il nostro prossimo relatore è stato Mark Bevan. La sua ricerca si concentra sulla comprensione dei diversi driver della MH nei modelli murini, tra cui l’accumulo di proteine e l’instabilità somatica, e su come questi influenzino il modo in cui i neuroni comunicano. Il team di Mark studia le cellule all’interno di un circuito cerebrale chiamato via indiretta, che aiuta a regolare pensieri, movimenti ed emozioni. Questi neuroni sono tra i più colpiti nella MH, quindi hanno cercato di scoprire perché questo sottogruppo di cellule cerebrali si ammali così tanto.

Hanno esaminato gli accumuli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, l’instabilità somatica e le differenze tra i tipi di cellule, con l’obiettivo finale di comprendere la MH a un livello granulare e aiutare a trovare nuovi modi per sviluppare farmaci per la MH. Tutto questo è stato fatto su più tipi di modelli murini di MH. Come altri, Mark vede molti accumuli nello striato di topi con 175 ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH nel gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. La maggior parte di questi accumuli si trova nel nucleo, dove è conservato tutto il DNA. Altri tipi di cellule e regioni cerebrali hanno meno accumuli e spesso si trovano in altri punti della cellula.

In un altro topo con 107 CAG, l’instabilità somatica fa sì che il numero di CAG nello striato aumenti fino a circa 180, e ancora una volta Mark vede accumuli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Un cugino di questo topo, in cui i CAG non possono espandersi, mostra pochissimi accumuli proteici. Sembra che si formino più accumuli proteici in presenza di CAG molto lunghi.

Il team di Mark può misurare gli impulsi elettrici nelle cellule nervose utilizzando una tecnica chiamata patch clamp. Molti dei neuroni nei topi MH sembrano essere iperattivi, sparando molto più di quanto ci aspetteremmo rispetto ai topi normali. Questa iperattività della scarica delle cellule nervose sembra dipendere sia dai CAG lunghi che dall’instabilità somatica. Non solo i neuroni della via indiretta sono iperattivi, ma lo sono anche le cellule nervose a cui si collegano. Il team di Mark ha scoperto che molti tipi di cellule in questi topi MH hanno geni diversi accesi o spenti rispetto ai topi normali, il che potrebbe portare alle differenze nella scarica delle cellule nervose.

Più avanti nel corso della vita di questi topi MH, le cellule nervose iniziano a scaricare meno. Ciò sembra essere dovuto a uno squilibrio energetico. Quando il team di Mark ha ridotto i livelli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 nei topi, la scarica è tornata alla norma. Con le loro cellule nervose che scaricano a livelli più regolari, i topi si muovono come i topi di controllo e hanno meno sintomi motori simili alla MH. Con la riduzione dei livelli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, anche la perdita di cellule nervose sembra diminuire, dimostrando che i livelli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 possono essere regolati per migliorare i segni della MH in questi modelli murini.

Il team di Mark utilizza uno strumento per l’abbassamento della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 chiamato proteine a dita di zinco o ZFP. Questi strumenti colpiscono il gene HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 stesso, puntando al DNA della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 piuttosto che alla molecola del messaggio RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine., come la maggior parte dei farmaci per l’abbassamento della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 testati in clinica. Un’altra fantastica tecnologia che abbiamo per far progredire la ricerca sulla MH!

Vulnerabilità, espansione CAG e sopravvivenza

Il prossimo è stato Nat Heintz, che ha parlato della sua ricerca sui precisi driver molecolari della MH in diversi tipi di cellule. Ha iniziato ringraziando i colleghi di lunga data che hanno creato importanti modelli murini e tecniche che guidano la ricerca sulla MH e che lo hanno incoraggiato a studiare la malattia. Come molti in sala, Nat sta cercando di capire perché alcune cellule si ammalano più di altre nella MH. Il suo laboratorio sviluppa e applica tecnologie all’avanguardia a livello di singole cellule per capire quali geni sono accesi e spenti e come queste reti sono controllate.

Il team di Nat continua a studiare i cervelli donati generosamente da persone affette da MH che sono decedute. In precedenza, il team di Nat aveva dimostrato che l’instabilità somatica avviene nelle cellule più vulnerabili alla MH, ma anche in altre cellule del cervello che non sembrano essere colpite altrettanto. Ma nella maggior parte delle cellule cerebrali con CAG espansi, la regolazione dei loro geni sembra essere fuori controllo.

Il suo team si è recentemente concentrato sul tessuto cerebrale di persone con MH a esordio giovanile. Vedono espansioni nella maggior parte delle regioni cerebrali e in più tipi di cellule rispetto a quelle colpite nella MH a esordio adulto. È interessante notare che anche le cellule con CAG molto lunghi non sopravvivono necessariamente meglio o peggio di quelle con CAG più brevi, suggerendo che l’espansione dei CAG non è l’unica cosa che guida la morte cellulare nella MH. Un tipo di cellula che non sembra mostrare l’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH in alcun contesto sono le cellule gliali. Queste cellule forniscono supporto ai neuroni e sono importanti per la salute del cervello in molti modi. La glia ha numeri di CAG “solidi come roccia” in ogni cervello analizzato dal team di Nat.

Per comprendere meglio i cambiamenti nella regolazione genica osservati, il team di Nat ha esaminato quali segnali di commutazione genica sono accesi e spenti. Ci sono tutti i tipi di cambiamenti di segnale che promuovono o sopprimono particolari geni e sembrano verificarsi principalmente nelle cellule che si ammalano di più nella MH. Un punto di contesa tra gli scienziati della MH riguarda le loro convinzioni su quanto debba essere alterata la regolazione genica per avere un impatto sulla MH e guidare la malattia. Nat pensa che le prime differenze osservate siano critiche, ma riconosce che altri credono che solo le fasi molto successive di questo processo contino nella MH.

Anche se potrebbe sembrare negativo per il settore che le persone non siano d’accordo sui propri dati, in realtà è fantastico per discussioni costruttive che ci portino verso un consenso. Abbiamo bisogno che tutte queste persone intelligenti si confrontino (in modo professionale) per arrivare alla verità fondamentale!

Il modello di Nat è che la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 interagisce con le proteine che regolano i geni, e questo è interrotto nella MH. Anche altri enzimi che regolano gli interruttori genici (segni chimici sul DNA stesso) sono alterati, e tutto questo significa che la regolazione genica è alterata, anche nelle prime fasi della MH. Nat pensa che questi marcatori chimici sul DNA potrebbero essere sfruttati per sviluppare sia terapieTerapie Trattamenti che biomarcatori per la MH. Si scopre che questo viene già fatto nel campo del cancro, quindi forse possiamo imparare dalle loro esperienze per riutilizzare questa idea per la MH.

Costruire mappe cerebrali dai dati delle singole cellule

Raleigh Linville è stato il prossimo a salire sul podio. Raleigh studia lo striato, la regione del cervello MH più colpita dalla malattia. Adotta un approccio globale, definito multiomica nel gergo scientifico, sintetizzando diversi dati su genetica, regolazione genica e proteine. Raleigh sta scavando ancora più a fondo nella domanda sul perché alcune cellule si ammalino più di altre nel cervello MH, osservando le sottoregioni dello striato e i diversi tipi di cellule. Diventano così specifici che è necessario ridefinire le categorie di cellule tra quelle più colpite dalla MH.

Si affida ancora una volta a preziosi campioni di tessuto umano per osservare ad alta risoluzione ciò che accade in questi sottotipi di cellule, un lavoro che non sarebbe possibile senza la comunità MH. Raleigh e i suoi colleghi hanno sviluppato un modo per collegare i cambiamenti on/off nelle reti di geni con la quantità di espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH e la perdita di cellule che sta avvenendo nelle singole cellule e nelle aree cerebrali. Con questo ricco panorama di dati, il laboratorio può creare mappe di vulnerabilità in tutto il cervello.

Le cellule che presentano la maggiore instabilità (ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH più lunghe) sembrano perdere la loro “identità”, con i loro stati genetici on/off che diventano meno unici. Raleigh sta esaminando in modo ancora più dettagliato quali geni e reti di geni potrebbero guidare questo fenomeno. Alcuni di questi sono già riconosciuti come importanti nella MH! Lo sforzo titanico che serve per comprendere i modelli all’interno di circuiti, cellule e geni a questo livello di dettaglio è sbalorditivo, ed è particolarmente eccitante quando i dati raccolti a più livelli indicano percorsi simili.

Tracciare la posizione delle proteine nelle cellule MH

La ricerca di Vanessa Casha mappa come la quantità e la posizione delle proteine all’interno di diversi tipi di cellule possano contribuire alla MH. Ci ha ricordato che quando il DNA viene trasformato in messaggi di RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. e i messaggi vengono trasformati in proteine, i livelli di RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. e di proteine non sempre corrispondono. Inoltre, quando la maggior parte degli scienziati studia l’RNA o le proteine, non è in grado di osservare la loro sottoposizione all’interno delle cellule: ciò che galleggia nel citoplasma, o è attaccato ai mitocondri, o all’interno del nucleo, si perde nel mix.

Per determinare la posizione e la quantità di diverse proteine nella cellula, utilizza un sistema di marcatura chimica in grado di stabilire quando le proteine si trovano vicine l’una all’altra. Questo sistema di marcatori può essere acceso e spento e adattato per osservare diversi tessuti e in diversi momenti. Vanessa sta impiegando questi approcci in topi che modellano la MH, per mappare le reti proteiche e i paesaggi in diversi compartimenti sia dei neuroni che degli astrociti. I topi MH mostrano molti cambiamenti in queste mappe rispetto ai topi di controllo.

Le mappe di Vanessa ci permettono di approfondire i diversi cambiamenti osservati nei diversi compartimenti di una cellula. Una tendenza generale che ha visto è stata la diminuzione di molte importanti famiglie di proteine, comprese quelle fondamentali per i segnali delle cellule nervose, l’elaborazione dei messaggi genetici e la regolazione dei geni. Ha anche scoperto che nella MH molte proteine si trovavano nel posto sbagliato. Ad esempio, alcune proteine che dovrebbero trovarsi al confine della cellula sono state invece trovate nel nucleo.

Vanessa sta ora esaminando i paesaggi di specifiche proteine note per essere importanti nella MH e di cui abbiamo sentito parlare nel corso della conferenza, tra cui MED15, MSH3 e FAN1. Complessivamente, si tratta di una ricchezza di dati per la comunità MH e non vediamo l’ora di saperne di più da Vanessa man mano che questo progetto progredisce.

Studiare gli accumuli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 extra-lunga nel nucleo

L’ultimo relatore dell’incontro è stato Won-Seok Lee, il vincitore di quest’anno del Nancy S. Wexler Young Investigator Prize. La sua ricerca si concentra su come gli accumuli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 e l’espansione somatica possano determinare il modo in cui i neuroni si ammalano nella MH. Innanzitutto, ha riassunto le recenti scoperte sull’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH: sembra avvenire nelle cellule vulnerabili dello striato e contribuire alla morte cellulare nella MH.

Won-Seok ha svolto un lavoro che separa questo processo in diverse fasi attraverso la vita di un neuroneNeurone Cellule del cervello che memorizzano e trasmettono informazioni con ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH espanse, che comporta un’espansione dei CAG prima lenta e poi molto rapida, il tutto guidato dall’instabilità somatica. Won-Seok è interessato specificamente agli accumuli di proteine (“inclusioni”) che compaiono nel nucleo delle cellule con espansioni delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH nella HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15. Ha identificato quali tipi di cellule contengono accumuli nel nucleo e ha scoperto che mostrano livelli di espansione più elevati rispetto alle cellule che non contengono accumuli nucleari.

Confrontando ancora una volta le cellule che hanno accumuli nucleari con quelle che non ne hanno, Won-Seok ha dimostrato che ci sono cambiamenti nei geni che vengono accesi e spenti e nei tipi di “decorazioni” chimiche sul DNA e sulle proteine di impacchettamento del DNA. Won-Seok era anche interessato a capire cosa succede alla forma e al tipo di accumuli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 quando il numero di CAG diventa super-lungo, con più di 150 ripetizioni. Possono definire diverse forme di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 accumulata in base a come appare, si muove e si dissolve nei detergenti. Si scopre che alcuni frammenti di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 hanno maggiori probabilità di formare accumuli nel nucleo rispetto ad altri. Poiché il nucleo contiene il DNA, Won-Seok pensa che possano interferire con processi come la regolazione genica, compresi i tag chimici che regolano gli interruttori genici.

Grazie per essere rimasti con noi

È tutto per il Simposio biennale Milton Wexler HD2026! Grazie per essere rimasti con noi mentre descrivevamo questi ultimi tre giorni di conferenze. Speriamo di avervi dato un’idea di quanto la ricerca sulla MH continui a evolversi e a crescere.

Marcy McDonald ha ricevuto un prestigioso premio per la ricerca sulla MH alla fine della conferenza e, nelle sue osservazioni, ha notato che perseguire la scienza della MH richiede duro lavoro, pazienza, inventiva e molta collaborazione. Questo è vero sia per i ricercatori che per le decine di migliaia di persone con MH che hanno contribuito con il loro tempo e la loro fiducia nel corso degli anni.

Gran parte della ricerca che abbiamo trattato è possibile solo grazie alla generosità delle famiglie MH e a tutti i loro contributi alla ricerca sulla MH, partecipando a studi clinici, studi osservazionali e donazioni altruistiche di campioni e tessuti. Siamo onorati di condividere questi risultati con la comunità!

Sintesi dei punti salienti:

• La HTT1a può collegare l’espansione CAG alla tossicità: nuovi studi sui topi suggeriscono che i livelli del frammento HTT1a, potenzialmente dannoso, aumentano con l’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH, e l’abbassamento selettivo della HTT1a ha ridotto gli accumuli proteici e alcuni cambiamenti molecolari legati alla MH.
• La tecnologia per l’abbassamento della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 continua a evolversi: Frank Bennett ha evidenziato i principali progressi nella chimica e nella somministrazione degli ASOASO Un tipo di trattamento di silenziamento genico in cui molecole appositamente progettate di DNA sono utilizzate per spegnere un gene, compresi gli approcci che potrebbero migliorare la penetrazione cerebrale, sottolineando al contempo che le tecnologie più recenti sono andate ben oltre quelle utilizzate per sviluppare il tominersen.
• Il motivo per cui alcune cellule cerebrali muoiono rimane una questione centrale: la mappatura dettagliata del tessuto cerebrale umano affetto da MH ha collegato le cellule vulnerabili all’espansione somatica dei CAG e agli accumuli nucleari di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, dimostrando al contempo che la semplice produzione di una maggiore quantità di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa non predice la perdita di cellule.
• Potenziare la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 sana potrebbe aiutare? Fred Saudou ha presentato un lavoro che suggerisce che l’aggiunta di pezzi funzionali di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 regolare insieme all’abbassamento della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa può migliorare le caratteristiche cellulari e comportamentali nei modelli di MH.
• Sono emersi diversi altri indizi terapeutici: i primi risultati di HUNTIAM suggeriscono che la tiamina e la biotina sono sicure e possono abbassare i NfL in un piccolo studio, mentre gli studi sui circuiti cerebrali della MH e sulla regolazione genica hanno rafforzato l’idea che l’espansione somatica sia importante, ma difficilmente spieghi ogni aspetto della vulnerabilità cellulare selettiva.
• I circuiti cerebrali della MH possono essere interrotti prima della perdita delle cellule: studi condotti su topi MH hanno scoperto che i neuroni vulnerabili diventano inizialmente iperattivi, poi ipoattivi man mano che si sviluppano problemi energetici, mentre l’abbassamento della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 ha ripristinato un’attività cerebrale, un movimento e una sopravvivenza cellulare più tipici.
• L’espansione dei CAG è importante, ma non agisce da sola: le analisi dei cervelli donati con MH a esordio adulto e giovanile hanno mostrato che le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH molto lunghe non predicono in modo coerente quali cellule sopravvivono, indicando la regolazione genica e altri fattori specifici delle cellule come driver aggiuntivi della vulnerabilità.
• Mappe cerebrali dettagliate rivelano come le cellule perdano la loro identità: combinando diversi tipi di dati molecolari provenienti da singole cellule, i ricercatori hanno collegato l’espansione dei CAG e la perdita di cellule con la rottura dei modelli di attività genica che normalmente distinguono un tipo di cellula dall’altro.
• Nella MH, le proteine possono essere esaurite o finire nel posto sbagliato: nuovi metodi per mappare le proteine all’interno di diversi compartimenti cellulari hanno rivelato cambiamenti nelle proteine coinvolte nella segnalazione delle cellule nervose e nella regolazione genica, comprese proteine che appaiono in parti della cellula a cui normalmente non appartengono.
• Gli accumuli nucleari di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 sono strettamente legati all’espansione estrema dei CAG: le cellule contenenti accumuli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 nel nucleo tendevano ad avere ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH più lunghe e una regolazione genica alterata, a sostegno dell’idea che certi frammenti di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 possano formare accumuli che interferiscono con i processi legati al DNA.