I Chirurghi Molecolari per la Malattia di Huntington Sfruttano i Progressi CRISPR con RIDE

Immaginate un minuscolo chirurgo microscopico che si muove attraverso il corpo, effettuando precise riparazioni genetiche esattamente dove sono necessarie. Questa è la visione alla base di un nuovo e rivoluzionario sistema di somministrazione per l’editing genico chiamato RIDE—Ribonucleoprotein Delivery—recentemente presentato su Nature Nanotechnology. Questo sistema offre un modo innovativo per veicolare CRISPR, un potente strumento di editing genico, a cellule specifiche del corpo. I ricercatori hanno testato RIDE su topi e scimmie, con risultati promettenti per malattie come la malattia di Huntington (HD). Approfondiamo come questo sistema innovativo potrebbe plasmare il futuro dei trattamenti per la HD.

Sfide di CRISPR

CRISPR ha rivoluzionato il modo in cui gli scienziati affrontano le malattie genetiche, agendo come uno strumento molecolare di “trova e sostituisci” per il DNA. Per la HD, dove una ripetizione espansa di CAG nel gene dell’huntingtina (HTT) porta alla degenerazione delle cellule cerebrali, CRISPR potrebbe potenzialmente correggere o silenziare il gene difettoso. Tuttavia, diverse sfide chiave si sono frapposte:

• Effetti fuori bersaglio – CRISPR deve essere estremamente preciso per evitare modifiche accidentali in parti non intenzionali del codice genetico.

• Risposta del sistema immunitario – Il corpo potrebbe riconoscere i componenti CRISPR come invasori estranei e attaccarli.

• Somministrazione mirata – La terapia deve raggiungere le cellule giuste nel cervello, in particolare le cellule nervose nel centro stesso del cervello che è più colpito nella HD, senza influenzare altri tessuti.

RIDE mira a superare questi ostacoli impacchettando CRISPR in particelle ingegnerizzate a cui sono stati dati sistemi di navigazione specifici per il cervello che permettono loro di raggiungere tipi cellulari specifici.

Come funziona RIDE

RIDE veicola CRISPR sotto forma di ribonucleoproteine, che sono complessi preformati dell’enzima di editing e dell’RNA guida—pensate a questo come al sistema di navigazione genetico che dirige RIDE esattamente dove andare. Il complesso è impacchettato all’interno di una particella simil-virale, che agisce come un’auto protettiva. Queste particelle possono essere ingegnerizzate con etichette molecolari, simili all’inserimento di un indirizzo stradale preciso nel sistema di navigazione della vostra auto, in modo che possano mirare a cellule specifiche, garantendo una somministrazione precisa.

L’innovazione chiave di RIDE risiede nella sua capacità di essere personalizzato per diversi tipi di cellule. Modificando il guscio esterno di queste nanoparticelle con etichette molecolari specifiche, gli scienziati possono dirigerle verso le cellule desiderate, assicurando che il macchinario CRISPR raggiunga i bersagli corretti. Questo è un grande passo avanti per l’editing genico basato su CRISPR.

Per visualizzare il processo, immaginate un pacco in consegna. Gli attuali approcci CRISPR possono effettuare consegne nel quartiere giusto, ma RIDE è un servizio porta a porta che consegna il pacco all’indirizzo esatto. La personalizzazione di RIDE consente di inviare il macchinario CRISPR esattamente dove è necessario, riducendo gli effetti fuori bersaglio e migliorando l’efficienza.

Test di RIDE per la HD

I ricercatori hanno testato RIDE su topi che modellano la HD, concentrandosi sui neuroni nello striato—la regione cerebrale centrale più colpita dalla HD. L’obiettivo era silenziare o modificare il gene HTT mutato che causa la HD per rallentare o arrestare la progressione della malattia.

I risultati sono stati sorprendenti: i topi trattati hanno mostrato una riduzione dei livelli della proteina HTT e un miglioramento del comportamento rispetto ai topi HD non trattati, come il loro controllo del movimento nei percorsi a ostacoli. È importante sottolineare che l’efficienza di editing era molto più alta di quanto sia stato raggiunto con altri metodi di somministrazione che non dispongono di un sistema di navigazione cellulare, e c’erano meno segni di cambiamenti genetici indesiderati o risposte immunitarie.

Un altro aspetto promettente di RIDE è il suo potenziale di fornire effetti duraturi. Tutti i risultati in questi topi sono stati ottenuti con una singola iniezione di RIDE; non è stato necessario somministrare continuamente il trattamento. Hanno monitorato i topi per oltre 110 giorni (che è un tempo piuttosto lungo nella vita di un topo!), e i miglioramenti sono persistiti.

Un’importante componente di sicurezza del sistema RIDE è che gli strumenti di editing genico vengono veicolati come un complesso assemblato piuttosto che come materiale genetico. Ciò significa che rimane in circolazione solo per un breve periodo, abbastanza a lungo da svolgere il suo compito, prima di essere rapidamente degradato dai processi naturali della cellula—un altro grande passo avanti per questo approccio di editing genico basato su CRISPR. Questo riduce il rischio di effetti fuori bersaglio persistenti che potrebbero derivare da un’attività CRISPR prolungata.

Oltre i topi

Per valutare veramente il potenziale di RIDE per il trattamento della HD negli esseri umani, i ricercatori hanno dovuto andare oltre i topi. È qui che entrano in gioco gli studi sulle scimmie. Questi studi aiutano a comprendere meglio come RIDE potrebbe comportarsi in un sistema più strettamente correlato agli esseri umani.

La sicurezza era la massima priorità, considerando che questo trattamento prevede l’iniezione di qualcosa direttamente nel cervello. Hanno utilizzato scansioni MRI per cercare eventuali segni di danno cerebrale dopo un’iniezione di RIDE, e non ne hanno trovati. Hanno analizzato campioni di tessuto cerebrale e hanno scoperto che RIDE era effettivamente in grado di ridurre i livelli della proteina HD non espansa nelle aree mirate. Quindi stanno osservando risultati coerenti sia nei topi che nelle scimmie, il che è un buon segno.

I ricercatori hanno anche fatto un ulteriore passo avanti per confermare che RIDE potesse funzionare nelle cellule umane. Per fare ciò, hanno utilizzato cellule staminali che hanno trasformato in neuroni. Questi studi hanno soddisfatto molti dei requisiti che suggerivano che questa tecnologia funzionasse: sono stati in grado di mirare e modificare il gene della HD e ci sono stati effetti fuori bersaglio sorprendentemente minimi. Quindi hanno ottenuto il via libera per RIDE anche in un modello basato sull’uomo.

Cosa significa questo per le famiglie con HD

Sebbene questi risultati siano promettenti, RIDE è ancora nelle prime fasi di sviluppo. Ulteriori studi su animali più grandi, e infine studi clinici sull’uomo, saranno necessari prima che questo approccio possa essere considerato per l’uso clinico.

Tuttavia, questo studio rappresenta un importante passo avanti nel campo della terapia genica. Dimostra che RIDE ha il potenziale per essere un metodo sicuro, efficace e altamente mirato per la somministrazione di farmaci basati su CRISPR. E i ricercatori stanno già esplorando modi per espandere le capacità di RIDE, incluso il potenziale di utilizzare la somministrazione sistemica.

La somministrazione sistemica potrebbe significare che gli scienziati sarebbero in grado di iniettare RIDE nel flusso sanguigno e farlo raggiungere le cellule all’interno del cervello. Questo sarebbe incredibile e cambierebbe le carte in tavola per la HD e molte altre malattie genetiche. Le scoperte della ricerca su CRISPR stanno avanzando rapidamente—questa tecnologia ha il potenziale per cambiare il panorama della medicina come lo conosciamo.

Guardando al futuro

RIDE rappresenta un entusiasmante passo avanti nella ricerca di trattamenti efficaci per la HD. Combinando la precisione di CRISPR con un sistema di somministrazione avanzato che mira a tipi cellulari specifici e si disattiva dopo l’editing, gli scienziati si stanno avvicinando a rendere le terapie genetiche per la HD una realtà. E questo team non è l’unico a lavorare su questo tipo di approccio.

Sebbene siamo ancora nelle prime fasi di questa ricerca, questa scoperta porta nuova speranza alla comunità HD. Questo studio offre uno sguardo su un futuro in cui potremmo essere in grado di trattare malattie genetiche, come la HD, con una precisione ed efficacia senza precedenti. Restate sintonizzati per ulteriori aggiornamenti su come le tecnologie di editing genico come RIDE continuano ad evolversi e a spingere i confini di ciò che è possibile nella ricerca sulla HD.

Per saperne di più

• Articolo di ricerca originale, “Particelle simil-virali personalizzabili veicolano ribonucleoproteine CRISPR–Cas9 per un’efficace terapia genica per la neovascolarizzazione oculare e la malattia di Huntington”. (accesso aperto)