Mappare il quartiere: i nuovi partner proteici dell’huntingtina
Lo studio dei ‘vicini’ della proteina huntingtina rivela dozzine di nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci
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Perché non abbiamo ancora curato la malattia di Huntington? Una ragione è che, dopo vent’anni di studio, gli scienziati ancora non capiscono cosa faccia l’enorme proteina huntingtina – mutata nei pazienti con MH. In un nuovo studio, il gruppo di William Yang presso l’UCLA ha mappato il ‘quartiere’ dell’huntingtina per cercare di fare chiarezza su questa domanda. Nel processo, hanno rivelato dozzine di nuove piste per lo sviluppo di farmaci.
Geni, proteine e funzioni
Ogni paziente con la malattia di Huntington ha una mutazione nello stesso gene, che gli scienziati chiamano ‘huntingtina’. Questo gene, mutato o meno, deve essere trasformato in una proteina prima che possa fare qualcosa in una cellula. Nel caso del gene huntingtin mutante, la proteina che produce causa danni alle cellule.
I geni servono come modelli per le cellule, istruendole su come produrre proteine specifiche. Queste proteine sono le macchine molecolari che svolgono la maggior parte del lavoro che fa funzionare le cellule.
Quindi, quando chiediamo “cosa fa questo gene?”, di solito stiamo parlando della funzione della proteina di cui il gene è un modello. Il gene huntingtin dice alle cellule come produrre una proteina che si chiama anche ‘huntingtin’.
La proteina huntingtin è un po’ misteriosa; in primo luogo, è enorme, quasi 6 volte la dimensione della proteina media in una cellula umana. In secondo luogo, si trova in molti animali – anche quelli lontanamente imparentati con noi come i ricci di mare e le muffe mucillaginose hanno un gene huntingtin. Quando le proteine si trovano in molte specie diverse come questa, gli scienziati le chiamano ‘conservate’.
Qualunque cosa faccia l’huntingtin, deve essere importante per essere richiesta da così tante specie diverse. Infine, la proteina è molto diversa dalle altre proteine che si trovano comunemente in una cellula umana. La maggior parte delle proteine ha
Nonostante 20 anni di studio, la situazione oggi non è molto migliorata da quando abbiamo scoperto il gene che causa la MH. Sappiamo che la proteina è davvero importante – i topi che sono stati geneticamente modificati per non avere il gene huntingtin muoiono prima di nascere. Abbassare drasticamente i livelli di huntingtin sembra anche molto negativo, diversi studi hanno mostrato effetti negativi nelle cellule o nei tessuti che mancano di huntingtin – in particolare il tessuto cerebrale.
Capire la funzione attraverso le connessioni
Le proteine generalmente non sono piccole macchine isolate, che fluttuano nelle nostre cellule facendo i loro affari. In realtà, l’interno di una cellula è più simile a un gel denso e appiccicoso che a una distesa acquosa – le proteine e altre parti delle cellule sono compresse insieme in una poltiglia densa in cui le proteine devono funzionare in qualche modo.
Le proteine normalmente funzionano in collaborazione con altre proteine – a volte dozzine o anche centinaia di singole proteine lavorano insieme per svolgere un compito particolare. Un buon esempio è la ‘sinapsi’ – il sito di connessione tra due cellule cerebrali. Le sinapsi dipendono da centinaia di proteine che si uniscono in modo preciso per consentire a un neurone di parlare con un altro.
Poiché la proteina huntingtin è così unica, eppure così importante, gli scienziati hanno pensato che potrebbero capire meglio cosa fa capendo con chi interagisce. A quali altre proteine si attacca l’huntingtin mentre svolge il suo lavoro nella cellula? Ad esempio, se scoprissimo che tutte le proteine a cui si attacca l’huntingtin hanno un lavoro nella sinapsi, questo limiterebbe la nostra ricerca di ciò che va storto nelle cellule con MH a quella particolare parte della cellula.
“Grazie a questi scienziati, ora abbiamo una mappa più accurata di quali proteine interagiscono con l’huntingtin nel cervello”
Precedenti studi di questo tipo sono stati ostacolati dal fatto che la proteina huntingtin è semplicemente così enorme. I migliori sforzi degli scienziati finora si sono basati sull’uso di piccoli pezzi dell’intero gene huntingtin – tagliandolo a pezzi e studiando a quali proteine si attaccano quei piccoli pezzi.
Questo è un po’ come tagliare un pezzo da un grande e complesso pezzo di puzzle e trovare i punti in cui si adatta il piccolo frammento. Alcuni dei punti identificati con questo metodo saranno corretti, ma un gran numero saranno quelli che gli scienziati chiamano “falsi positivi” – punti in cui il piccolo pezzo si adatta, ma l’intera proteina huntingtin intatta non si adatterebbe.
Un nuovo tentativo di costruzione della mappa
La tecnologia per lo studio delle proteine è diventata sempre più sensibile nel tempo. Così sensibile, infatti, che un gruppo di scienziati guidato da William Yang presso l’UCLA in California USA ha deciso di provare a costruire una nuova mappa dei vicini cellulari della proteina huntingtin.
Il loro approccio è stato un po’ audace. Invece di tagliare il gene huntingtin in minuscoli pezzi e infilarlo nelle cellule di lievito, hanno deciso di andare alla fonte. Hanno isolato la proteina huntingtin dal cervello di topo – infatti tre diverse aree del cervello – e a diverse età.
La loro scommessa ha dato i suoi frutti – sono stati in grado di identificare 747 proteine che interagiscono con la proteina huntingtin nel cervello del topo. 139 di queste proteine erano state descritte come interagenti con l’huntingtin in precedenza. Questo è positivo, perché significa che questi risultati si basano su ciò che era noto prima e hanno maggiori probabilità di essere affidabili.
Questo lascia 608 nuove proteine con cui la proteina huntingtin interagisce mentre svolge il suo lavoro nella cellula. A causa del modo in cui il team ha esaminato le proteine provenienti da diverse aree del cervello, hanno anche potuto identificare interazioni che si verificano solo in parti del cervello che sono particolarmente vulnerabili nella MH.
Un’altra categoria interessante di interazioni sono quelle che si verificano in cervelli relativamente vecchi, ma non giovani. Poiché la MH di solito colpisce il cervello dopo alcuni anni, queste interazioni potrebbero fornire indizi sui processi che vanno storti nel tempo.
Analisi di rete
Immagina che qualcuno ti consegni un elenco di 608 parti di automobili. È piuttosto difficile capire cosa fanno tutte senza conoscere tutti i diversi sistemi di un’auto e come interagiscono. Sfortunatamente, a differenza di un’auto, nessuno ha un progetto completo per le cellule cerebrali.
Per affrontare il problema della classificazione di questo lungo elenco di partner proteici dell’huntingtin, il team di Yang si è rivolto a un team guidato da un altro ricercatore dell’UCLA, Steve Horvath. Il team di Horvath è esperto nella classificazione di questo tipo di elenchi per cercare di capire cosa va storto nei sistemi biologici.
In effetti, il gruppo di Horvath è specializzato in qualcosa di molto difficile: dato un elenco di parti di automobili, lavorano per cercare di capire il progetto dell’auto.
I due team hanno identificato una serie di sistemi nelle cellule cerebrali che ritengono possano andare storti nei cervelli con MH. Sono stati in grado di fare alcune previsioni molto specifiche su quali proteine l’huntingtin lavorerà all’interno di una cellula. Tutte queste previsioni che sono state testate successivamente si sono rivelate corrette, il che ci dà fiducia che questa nuova mappa sia accurata.
Questo è importante per i pazienti con MH?
Grazie allo sforzo di questi scienziati, ora abbiamo una mappa molto più accurata di quali proteine interagiscono con l’huntingtin nel cervello, quali di queste interazioni sono specifiche per determinate regioni del cervello e quali si verificano solo nei cervelli invecchiati.
Noi di HDBuzz siamo sempre entusiasti degli ultimi progressi terapeutici, ma studi fondamentali come questo sono ancora molto importanti. Lo sviluppo della prossima generazione di terapie si basa su una comprensione molto migliore di cosa, precisamente, fa la proteina huntingtin e di come questo vada storto a causa della mutazione che causa la MH. Questo studio ci avvicina a questa comprensione e aggiunge nuovi obiettivi alla pipeline della scoperta di farmaci.
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