Prana annuncia i risultati dello studio Reach2HD del PBT2 per la malattia di Huntington
Sono arrivati i risultati di uno studio clinico che testa il farmaco PBT2 per l’HD. Le affermazioni nell’annuncio sono giustificate?
Sono arrivati i risultati dello studio Reach2HD, progettato per testare il farmaco sperimentale PBT2 per la malattia di Huntington in fase iniziale e intermedia. Il farmaco sembra sicuro e ben tollerato alle dosi testate, ma abbiamo serie preoccupazioni sul modo in cui sono stati riportati i risultati.
Cos’è PBT2?
Prana Biotechnology, una società australiana di sviluppo di farmaci, sta lavorando allo sviluppo di un farmaco chiamato PBT2 per l’uso nella malattia di Huntington e nella malattia di Alzheimer (AD). La società ha precedentemente riportato che il farmaco ha effetti positivi nei modelli animali di HD e che è ben tollerato quando somministrato a partecipanti alla ricerca umana.
Image credit: Huntington Study Group
Il farmaco agisce in un modo insolito, ovvero riducendo l’interazione tra la proteina huntingtina che causa l’HD e il metallo rame nel cervello. Il rame, in piccole quantità ben regolate, è fondamentale per il normale funzionamento delle cellule. Infatti, il rame è importante affinché le nostre cellule producano energia, quindi senza di esso avremmo difficoltà!
Ma in malattie come l’HD e l’AD, metalli come il rame possono iniziare ad avere proprietà dannose oltre che utili. Alcuni scienziati pensano che questo possa contribuire alla morte precoce delle cellule nel cervello dei pazienti affetti da queste malattie.
Prana ha testato PBT2 in modelli di HD su topi e vermi e ha scoperto che portava a miglioramenti in alcuni segni della malattia in questi animali.
Cos’è Reach2HD?
Dati i risultati favorevoli in laboratorio con modelli animali della malattia di Huntington, Prana Biotechnology ha deciso di testare PBT2 in persone con HD. Hanno collaborato con centri clinici sotto la direzione dell’Huntington Study Group negli Stati Uniti e in Australia per condurre uno studio che hanno chiamato Reach2HD.
Lo studio Reach2HD ha coinvolto 109 pazienti con malattia di Huntington in fase iniziale o intermedia che hanno partecipato per circa 6 mesi. Durante quel periodo, sono stati assegnati casualmente a uno dei tre gruppi: una bassa dose di PBT2, una dose più alta di PBT2 o un gruppo ‘placebo’, che ha ricevuto pillole finte senza farmaco. Né i pazienti, né i ricercatori che conducevano lo studio, sapevano chi stava ricevendo il farmaco attivo e chi era stato assegnato al gruppo placebo.
Questo tipo di studio, chiamato dai ricercatori studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è il gold standard per testare nuovi farmaci. In due momenti, a 3 e 6 mesi, a tutti i partecipanti è stata somministrata una serie di test, tra cui scansioni cerebrali e prelievo di sangue.
L’annuncio di Prana
In un comunicato stampa, Prana ha annunciato quelli che sembrano risultati molto impressionanti dallo studio. Affermano che PBT2 era “sicuro e ben tollerato”, “ha raggiunto il suo endpoint primario”, ha prodotto un “beneficio significativo sulla cognizione” e cambiamenti nella scansione cerebrale “suggeriscono un effetto benefico”.
Sembra fantastico… quasi troppo bello per essere vero, in realtà.
Innanzitutto, ricordiamoci che le affermazioni sono state fatte in un comunicato stampa, non in una pubblicazione scientifica sottoposta a revisione paritaria. Ciò significa che le affermazioni della società non sono state ancora sottoposte al livello di controllo necessario per essere accettate dalla comunità scientifica.
Ora esaminiamo cosa significa in pratica ciascuna delle affermazioni. Innanzitutto, dobbiamo imparare qualcosa sugli studi clinici.
Uno studio di fase 2
Le agenzie di regolamentazione come la FDA hanno bisogno di vari tipi di prove a favore di una nuova terapia, prima di poterla approvare per i pazienti. Innanzitutto, devono garantire che il farmaco sia generalmente
Una volta stabilito che il farmaco non è altamente tossico, siamo interessati a sapere se il farmaco è sicuro per i pazienti e se funziona. I cosiddetti studi di fase 2 sono progettati per stabilire ulteriormente se un farmaco è sicuro, ad esempio che non peggiori la malattia. Mirano anche a farsi un’idea se un farmaco potrebbe essere efficace.
Infine, un farmaco con uno studio di fase 2 di successo può essere testato in un gruppo più ampio di pazienti per confermare gli effetti benefici osservati nello studio di fase 2 più piccolo. Questi studi di fase 3 sono di solito la base di una domanda per far approvare e vendere un farmaco ai pazienti.
Reach2HD era uno studio di fase 2, destinato a stabilire che il farmaco fosse sicuro e a farsi una prima idea se potesse avere alcuni benefici. Quindi l’affermazione di Prana secondo cui PBT2 “ha raggiunto il suo endpoint primario” significa semplicemente che il farmaco era sicuro e ben tollerato.
Perché abbiamo bisogno di endpoint
Testare se un farmaco è ‘efficace’ o meno può essere impegnativo. Nella malattia di Huntington, molte cose vanno male. I pazienti sperimentano problemi di movimento, problemi di pensiero e memoria, depressione, apatia, restringimento del cervello e tutta una serie di difficoltà con le attività della vita quotidiana. Quale di questi sintomi dovremmo mirare se vogliamo combattere l’HD?
A complicare ulteriormente le cose, ci sono spesso dozzine di modi diversi per misurare una particolare caratteristica. Ad esempio, ci sono molti modi per testare le capacità di pensiero o ‘cognizione’ nell’HD. Quale misurazione dovrebbe essere quella che usiamo per decidere se il farmaco sta funzionando?
Gli obiettivi che un farmaco deve raggiungere in uno studio sono chiamati endpoint. Una caratteristica molto importante degli studi di fase 2 e 3 è che gli endpoint devono essere stabiliti in anticipo. I pali della porta non devono muoversi dopo l’inizio dello studio. Altrimenti, nessuno sarà in grado di concordare se lo studio è stato un successo.
Reach2HD aveva sicurezza e tollerabilità come suo endpoint primario. E in effetti, il farmaco non ha causato troppi effetti collaterali e non troppe persone hanno smesso di prenderlo.
Un paziente che ha assunto la dose più alta ha sperimentato un peggioramento dei suoi sintomi di HD dopo aver terminato lo studio. Sebbene ciò sia accaduto dopo che il paziente ha smesso di assumere il farmaco, i ricercatori hanno deciso che l’effetto era dovuto a PBT2, il che solleva un’importante cautela per gli studi futuri.
Ma nel complesso, le notizie sulla sicurezza e la tollerabilità sono buone per PBT2.
Endpoint secondari
In uno studio clinico di fase 2, verranno misurate molte cose diverse, per fornire un quadro ampio di quali aspetti della malattia sono influenzati dal farmaco. Le misurazioni che i progettisti dello studio ritengono importanti sono chiamate
Reach2HD aveva sette endpoint secondari: cognizione; funzione motoria; capacità funzionale; comportamento; valutazioni globali (se le persone si sentono meglio in generale); esami del sangue e delle urine; e scansioni cerebrali.
Inoltre, ciascuno di questi endpoint era basato su molti test individuali diversi. Ad esempio, l’endpoint cognitivo conteneva otto diversi test di pensiero.
Quindi, quando il comunicato stampa afferma il successo nel raggiungere l’endpoint cognitivo, potresti pensare che i pazienti trattati con il farmaco siano migliorati in tutti e otto i test… o forse quattro su otto?
Sfortunatamente non è quello che è successo. C’era solo una differenza ‘significativa’ in uno degli otto test, chiamato ‘trail making B’. Ciò comporta il collegamento di lettere e numeri con una matita contro il tempo. Nessuno degli altri test è stato migliore nei volontari trattati con il farmaco.
Quindi, anche se potrebbe essere tecnicamente corretto per Prana affermare che è stato raggiunto un endpoint cognitivo, le menti più fredde vorranno guardare dietro il titolo e considerare i sette test che non sono migliorati.
Confronti multipli
Gli esseri umani sono ottimisti per natura e i membri della famiglia HD sono disperati per buone notizie. Ma in generale la comunità scientifica disapprova il fatto di riportare solo risultati positivi o di dare loro un’importanza indebita. Questo a causa di quello che chiamiamo il problema dei confronti multipli.
Per capire questo, pensa di lanciare una moneta. Se lanciassi una moneta dieci volte e ottenessi dieci teste, ti chiederesti quanto fosse onesta quella moneta! Ma, se lanciassi una moneta un milione di volte, ti aspetteresti di ottenere dieci teste di fila diverse volte, da qualche parte nel milione di lanci.
In parole povere: più cose testi, più è probabile che una mostri risultati positivi, semplicemente per caso. Ecco perché siamo scettici riguardo al singolo test cognitivo che è migliorato tra gli otto che sono stati testati.
“Più cose testi, più è probabile che una mostri risultati positivi, semplicemente per caso. Ecco perché siamo scettici riguardo al singolo test cognitivo che è migliorato tra gli otto che sono stati testati”
Nello studio Reach2HD, i ricercatori hanno gettato una rete molto ampia, misurando 7 diverse categorie di problemi di HD, ciascuna misurata con diversi test, misurando in definitiva dozzine di cose diverse in tutti e 3 i gruppi di persone.
Infatti, quasi tutti i test per gli endpoint secondari non sono stati migliorati dal farmaco.
Dai dati limitati rilasciati finora da Prana, non è chiaro come abbiano affrontato il problema dei confronti multipli. Ricorda, finora abbiamo solo un comunicato stampa: i risultati completi non sono stati sottoposti a revisione paritaria e pubblicati.
Esistono tecniche matematiche ben consolidate per affrontare il problema, ma non vengono sempre utilizzate correttamente e non è chiaro esattamente come Prana abbia affrontato questo problema nella loro analisi dello studio clinico. Il comunicato stampa non lo dice, ma questa è roba davvero importante.
E per quanto riguarda il miglioramento funzionale?
Il comunicato stampa di Prana afferma che PBT2 era “associato a un segnale favorevole nella capacità funzionale”. Sicuramente questa è una buona notizia?
I medici usano la parola ‘funzione’ per riferirsi a come le persone stanno andando avanti nella loro vita quotidiana. Cose come lavorare, faccende domestiche, finanze e così via. Questo è diverso dal test cognitivo che abbiamo già menzionato. La malattia di Huntington causa un costante declino della funzione e ci sono una serie di modi ben consolidati per misurarlo, trasformando la funzione in un numero che può essere confrontato tra i gruppi.
Reach2HD ha utilizzato due diverse misure di funzione, nonché due misure di benessere ‘globale’ che sono strettamente correlate alla funzione.
Quindi qual era questo “segnale favorevole nella capacità funzionale”?
Quello che è stato effettivamente visto è stata una piccola differenza in un punteggio, la capacità funzionale totale, nei pazienti che hanno ricevuto la dose più alta di farmaco, rispetto ai volontari trattati con placebo.
Gli scienziati usano test statistici per aiutare a decidere se una differenza come questa è reale o è nata per caso. Se la differenza è abbastanza grande, supera il test. In caso contrario, fallisce e gli scienziati non sono autorizzati a dire che c’era una differenza ‘significativa’.
La differenza nei punteggi di capacità funzionale in Reach2HD si è avvicinata, ma non ha superato il test statistico. Ecco perché è stata usata la frase “segnale favorevole” invece di “differenza significativa”.
Questo giro di frase potrebbe essere tecnicamente corretto, ma non pensiamo che sia utile nel trasmettere i risultati accuratamente ai pazienti e alle famiglie HD.
Inoltre, l’altro punteggio di funzione e i due punteggi che riflettono il benessere globale non differivano tra i gruppi.
Si potrebbe sostenere che la cosa responsabile da fare qui, data la disperazione delle famiglie HD per le buone notizie, sarebbe dire “non è stato osservato alcun miglioramento funzionale complessivo”.
Invece Prana ha scelto di sbandierare i positivi borderline minimizzando i negativi.
Ma le scansioni cerebrali!
L’ultima affermazione che vogliamo esaminare è che PBT2 “ha ridotto l’atrofia del tessuto cerebrale nelle aree colpite dalla malattia di Huntington”.
Alcuni volontari di Reach2HD hanno fatto due scansioni cerebrali per misurare il restringimento del cervello, o ‘atrofia’, che i pazienti HD sperimentano. L’atrofia ridotta sembra fantastica! Ma cosa hanno effettivamente mostrato?
Che ci crediate o no, i risultati dell’atrofia descritti nel comunicato stampa si basano solo sulle scansioni cerebrali di due pazienti per gruppo!
Siamo sinceramente stupiti che questa analisi sia stata fatta in un numero così piccolo di volontari. E siamo ancora più stupiti che Prana abbia scelto di riportarlo come un risultato positivo dello studio.
Due persone per gruppo sono assolutamente insufficienti anche solo per iniziare a capire cosa sta succedendo con l’atrofia. In genere ci vogliono dozzine di volontari per essere in grado anche solo di rilevare il restringimento del cervello dovuto all’HD in sei mesi, figuriamoci misurare la piccola differenza che un farmaco potrebbe fare.
L’affermazione che l’atrofia cerebrale è stata ridotta da PBT2 è chiaramente non supportata dai dati descritti. Dovremo aspettare un’analisi dell’intero set di dati prima di vedere se questa affermazione è effettivamente vera.
Questa audace affermazione è un altro motivo per cui guardiamo il comunicato stampa con scetticismo e una certa delusione.
Da portare a casa e prossimi passi
Pensiamo che si possano trarre due conclusioni in modo sicuro dal comunicato stampa di Reach2HD.
Innanzitutto, che il farmaco è abbastanza sicuro da procedere a studi più ampi.
In secondo luogo, che le affermazioni sui benefici cognitivi, funzionali e di imaging non sono supportate da prove sufficienti per riporre molta fiducia in esse.
Siamo entusiasti come chiunque altro che i farmaci vadano a beneficio dei pazienti HD. Il vostro umile autore, ad esempio, è un ricercatore HD e un volontario di ricerca che è portatore della mutazione HD.
Per essere chiari: non stiamo dicendo che il comunicato stampa di Reach2HD contenga falsità. Ma, a nostro avviso, contiene affermazioni che enfatizzano eccessivamente gli aspetti positivi nei risultati dello studio, minimizzano gli aspetti negativi e probabilmente causano false speranze nelle famiglie HD.
Siamo tutti favorevoli alla speranza, ma preferiremmo un ottimismo cauto all’entusiasmo e alle false speranze.
Siamo anche desiderosi di vedere uno studio di fase 3 più ampio di PBT2. Ma prima, invitiamo Prana e l’HSG a sottoporre i risultati dello studio al corretto controllo scientifico di una pubblicazione sottoposta a revisione paritaria in modo che i ricercatori e i membri della famiglia HD possano vedere e valutare l’intero set di dati.
Nel frattempo, raccomandiamo ai lettori di HDBuzz di armarsi per leggere i futuri comunicati stampa con le nostre Dieci regole d’oro per leggere un articolo di notizie scientifiche.
Per saperne di più
- Comunicato stampa di Prana che descrive i risultati dello studio Reach2HD
- Risultati più dettagliati della ‘conference call per gli investitori’ di Prana riguardante Reach2HD
- Manoscritto che descrive il successo di PBT2 nei modelli animali di HD
- Articolo di HDBuzz sulle basi dello studio Reach2HD
- Articolo di HDBuzz sui dati sugli animali alla base di PBT2
- Dieci regole d’oro per leggere un articolo di notizie scientifiche
Fonti e Riferimenti
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