Farmaco per il silenziamento genico sicuro nei pazienti con SLA… via agli studi sulla malattia di Huntington
Il farmaco per il silenziamento genico iniettato nel liquido spinale nei pazienti con SLA si dimostra sicuro. Buone notizie per studi simili previsti per la malattia di Huntington.
I farmaci per il silenziamento genico, che dicono alle cellule di smettere di produrre la proteina huntingtina dannosa, sono tra gli approcci principali su cui si sta lavorando per combattere la malattia di Huntington. Uno studio sull’uomo nella malattia del motoneurone che utilizza farmaci per il silenziamento genico ‘ASO’ ha appena dimostrato che i farmaci e il metodo di somministrazione sono sicuri, potenziando i piani per avviare studi clinici di questi farmaci nella MH.
Il silenziamento genico è d’oro
Le proteine anomale o mutanti sono la causa di molte malattie cerebrali, inclusa la malattia di Huntington. I trattamenti di ‘silenziamento genico’ sono farmaci “su misura” che dicono alle cellule di smettere di produrre una particolare proteina dannosa. Un gene è una “ricetta” per una proteina, ma le cellule creano una ‘copia di lavoro’ del gene, contenente istruzioni che vengono lette più e più volte per costruire la proteina molte volte. I farmaci per il silenziamento genico sono attentamente progettati per attaccarsi alla molecola messaggera di una proteina scelta, in modo che non possa essere letta e ne venga prodotta meno proteina.
I farmaci per il silenziamento genico sono probabilmente l’approccio principale su cui si sta attualmente lavorando per combattere la malattia di Huntington. Molti farmaci per il silenziamento genico hanno funzionato bene nei modelli animali della MH. Esistono diverse ‘varianti’ di silenziamento genico che utilizzano strutture chimiche e metodi leggermente diversi per far arrivare il farmaco al cervello.
Questo articolo riguarda uno studio su pazienti di oligonucleotidi antisenso o ASO. Gli ASO sono una particolare variante di silenziamento genico che si diffondono abbastanza bene attraverso il sistema nervoso quando iniettati nel liquido cerebrospinale, e sono in grado di attraversare il ‘posto di blocco doganale’ del nostro cervello, noto come barriera emato-encefalica – un problema importante affrontato dagli scienziati che sviluppano farmaci per le malattie cerebrali.
Chi è Lou?
I pazienti in questo studio avevano una malattia che ha tre nomi – sclerosi laterale amiotrofica (SLA), malattia del motoneurone e malattia di Lou Gehrig. Gehrig era un famoso giocatore di baseball che soffriva di questa malattia che colpisce le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale, portando infine a paralisi e morte.
Nella malattia di Huntington, tutti i pazienti hanno la stessa mutazione genetica nel gene responsabile della produzione della proteina huntingtina. Nella SLA, solo una piccola percentuale di pazienti ha una mutazione genetica nota. Circa il 2% ha una particolare mutazione in una proteina chiamata superossido dismutasi 1 (SOD1), che causa una forma familiare o ereditaria della malattia.
Mentre sono in corso lavori per sviluppare farmaci ASO per il silenziamento genico per la malattia di Huntington, il primo studio sull’uomo di ASO per trattare una malattia del sistema nervoso si è appena concluso nella SLA. Lo studio è stato uno sforzo collaborativo di ricercatori della Washington University School of Medicine, del Massachusetts General Hospital, della Johns Hopkins University e del Methodist Neurological Institute, in collaborazione con Isis Pharmaceuticals. I risultati sono stati recentemente riportati sulla rivista Lancet Neurology.
I ricercatori si sono proposti di testare il profilo di sicurezza di ASO sperimentali che mirano a silenziare il gene SOD1. Tutti i pazienti erano stati testati geneticamente e avevano mutazioni nel gene SOD1 che causavano la loro SLA. Per la prima volta, gli ASO sono stati iniettati direttamente nel fluido che bagna il cervello e il midollo spinale, chiamato liquido cerebrospinale (LCS).
Come hanno fatto?
“Gli ASO sono una particolare variante di silenziamento genico che si diffondono abbastanza bene attraverso il sistema nervoso quando iniettati nel liquido cerebrospinale”
Questo studio clinico ha arruolato ventuno pazienti con SLA in quattro gruppi diversi. In ogni gruppo, alcuni pazienti hanno ricevuto un placebo inattivo, mentre ad altri è stato somministrato il farmaco attivo. La dose del farmaco era diversa in ogni gruppo. Una piccola pompa elettronica è stata posizionata chirurgicamente sotto la pelle e ha erogato continuamente piccole quantità di farmaco lentamente attraverso un catetere nel liquido cerebrospinale. Si può pensare a questo come simile all’anestesia spinale che le donne possono ricevere durante il parto, ma che dura molto più a lungo.
La sicurezza prima di tutto!
Una cosa importante da notare è che l’obiettivo di questo studio clinico non era vedere se questo farmaco ASO avrebbe curato la SLA, ma piuttosto monitorare la sicurezza e la tollerabilità di una singola dose dell’ASO di Isis che abbassa il livello della proteina SOD1. Inoltre, i ricercatori volevano esaminare se il farmaco stesse attraversando con successo il sistema di controllo del cervello utilizzando il sistema di somministrazione a pompa. Dopo lo studio, i ricercatori hanno concluso che il profilo di sicurezza era molto buono. Nessuno dei partecipanti allo studio ha riscontrato problemi seri di sicurezza o tollerabilità legati alla procedura o all’iniezione dell’ASO in esame. Uno degli effetti collaterali che la maggior parte dei pazienti ha riportato è stato un qualche tipo di mal di testa temporaneo o mal di schiena dopo la procedura di somministrazione del farmaco e la raccolta del liquido spinale, il che era probabilmente dovuto alla procedura stessa piuttosto che al farmaco. Oltre a esaminare il profilo di sicurezza del farmaco, dopo le iniezioni, i ricercatori hanno prelevato campioni per verificare che il farmaco silenziatore circolasse nel liquido cerebrospinale dei pazienti, e che aumentasse dopo il trattamento e fosse poi rapidamente rimosso dal corpo – tutto ciò è stato confermato.
Hanno colpito il bersaglio?
Poiché l’obiettivo del farmaco ASO è ridurre i livelli della proteina SOD1, sembra ragionevole chiedere se il farmaco abbia fatto ciò o meno. Ma ricordate, questo era uno studio di sicurezza per dare un’idea se la somministrazione di ASO nel sistema nervoso sia pericolosa. I ricercatori non avevano una reale aspettativa che il loro trattamento, fornito a basse dosi per un breve periodo di tempo, avrebbe alterato i livelli della proteina SOD1 mutante. Hanno analizzato i livelli della proteina SOD1 nel LCS ma non hanno riscontrato cambiamenti. Tutte le dosi del farmaco erano basse, e dosi più elevate saranno probabilmente necessarie in studi futuri per ‘silenziare’ efficacemente la proteina tossica.
Ulteriori indizi
I ricercatori sono stati in grado di esaminare i livelli di SOD1 nel midollo spinale di un partecipante allo studio deceduto per SLA pochi mesi dopo il trattamento. Hanno scoperto che, confrontando il tessuto di questo paziente con quello di altri affetti dalla malattia, i suoi livelli di proteina SOD1 erano nella parte bassa dell’intervallo normale. Inoltre, parte del farmaco ASO era rilevabile nel midollo spinale di quella persona. Ciò suggerisce che i farmaci ASO potrebbero rimanere in circolo per un tempo piuttosto lungo.
Cosa c’è dopo?
Il farmaco ASO in questo studio è stato sviluppato e prodotto da Isis Pharmaceuticals. Parte del loro successo deriva da intelligenti modifiche chimiche che apportano ai loro ASO per farli durare più a lungo nel corpo e aderire bene ai loro bersagli. L’azienda sta lavorando per creare ASO per trattare diverse malattie, inclusa la malattia di Huntington. Per il silenziamento di SOD1 nella SLA, prevedono di modificare chimicamente gli ASO prima di iniziare ulteriori studi di sicurezza e trattamento farmacologico, probabilmente con dosi più elevate e tempi di trattamento più lunghi.
Crediti immagine: A.D.A.M. Inc.
Man mano che la dose aumenta, monitoreranno per assicurarsi che la terapia non causi danni dannosi al cervello o altri effetti collaterali mentre abbassa i livelli della proteina SOD1.
E la malattia di Huntington?
Qualsiasi buona notizia sul silenziamento genico è giustamente accolta con grande attesa dai familiari dei pazienti con malattia di Huntington. Ma vale la pena ricordare che il farmaco utilizzato in questo studio non funzionerebbe nella MH, perché mira alla proteina SOD1 piuttosto che alla huntingtina mutante. I farmaci per la malattia di Huntington dovranno essere sviluppati separatamente e sottoporsi a propri test di sicurezza.
È anche importante notare che il piccolo numero di partecipanti a questo studio limita le conclusioni sulla sicurezza, anche riguardo a questo particolare farmaco ASO nella malattia del motoneurone. Eventi rari o effetti collaterali potrebbero non verificarsi in un gruppo così piccolo.
Come abbiamo riportato ad aprile, Isis Pharmaceuticals ha recentemente concluso un enorme accordo da 30 milioni di dollari con l’azienda farmaceutica Roche, per collaborare all’introduzione dei loro ASO per il silenziamento dell’huntingtina negli studi clinici per la malattia di Huntington. Isis ha condotto uno studio di sicurezza di successo su un farmaco ASO per il silenziamento genico dell’huntingtina nei primati – un passo importante sulla strada per ottenere l’approvazione di un farmaco per studi sull’uomo. Al momento, Isis sta ancora perfezionando i suoi farmaci per la MH e decidendo quale sia il migliore da portare avanti negli studi clinici sull’uomo.
Quindi i risultati incoraggianti di questo studio sui pazienti con SLA forniscono preziose intuizioni che aiuteranno a preparare gli studi sul silenziamento genico dell’huntingtina tramite ASO attualmente in fase di pianificazione per i pazienti con malattia di Huntington nel prossimo futuro.
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