Isis Pharmaceuticals e Roche hanno annunciato un accordo di diversi milioni di dollari per sostenere lo sviluppo di farmaci di ‘silenziamento genico’ verso la sperimentazione sull'uomo. Questa è una grande novità che assicura il futuro di questi farmaci emozionanti per la malattia di Huntington.

Se chiedeste a un centinaio di ricercatori sulla malattia di Huntington quale sia l'approccio sperimentale più promettente per la prevenzione e il trattamento della malattia di Huntington, quasi tutti risponderebbero ’silenziamento genico’, noto anche come trattamento per ‘abbassare la huntingtina’. Ora, un importante accordo tra Isis Pharmaceuticals e il gigante farmaceutico Roche si impegna a sostenere lo sviluppo di un tipo di farmaco di silenziamento del gene, chiamato ASO, portandolo fino alle sperimentazioni cliniche in pazienti il ​​più rapidamente ed efficacemente possibile.

Cos’ è il silenziamento genico?

La causa della malattia di Huntington è la proteina huntingtina che è prodotta in tutto il corpo. L’ Huntingtina è utile ma, nella MH, una forma anormale della proteina chiamata huntingtina mutante provoca danni, uccide i neuroni e alla fine produce i sintomi della malattia.

Il set di istruzioni per produrre la proteina huntingtina - il gene huntingtina - è memorizzato in ogni cellula ed è costituito da DNA. Per fare una proteina, la cellula dapprima trascrive una copia di lavoro di DNA su una molecola correlata chiamata RNA. Questa ‘molecola messaggera’ viene quindi letta molte volte dalla struttura della cellula adibita alla sintesi proteica, che produce così svariate copie della proteina.

Questa molecola messaggera RNA è il bersaglio dei farmaci di silenziamento genico. I farmaci sono costituiti da sostanze chimiche simili a RNA e sono disegnati per aderire alla molecola messaggera huntingtina, ma non ad altre molecole di messaggio. Una volta incollato, il farmaco ordina alla fabbrica della cellula di disfarsi della molecola messaggera, in modo che la proteina non venga prodotta. Ecco perché il silenziamento genico è anche chiamato abbassamento dell’ huntingtina.

Ci sono diverse opzioni per costruire le molecole farmaco e diversi team di lavoro di tutto il mondo stanno sviluppando e testando diversi approcci.

Finora, abbiamo visto i farmaci di silenziamento genico testati in diversi modelli animali della malattia di Huntington, ritardando con successo l'insorgenza dei sintomi o anche facendo regredire i sintomi. Questi gruppi di ricercatori sono ora in gara tra loro per affinare i loro farmaci e iniziare la sperimentazione umana.

Isis e i farmaci ASO

Gli oligonucleotidi anti-senso o ASO sono un tipo di farmaco di silenziamento genico, chimicamente simili al DNA. Isis Pharmaceuticals è il principale operatore che sta sviluppando farmaci ASO per la malattia di Huntington.

Il vantaggio principale dei farmaci ASO è che essi naturalmente si diffondono abbastanza bene attraverso il cervello quando iniettati nel liquido spinale. Al contrario, altri farmaci di silenziamento genico noti come RNA interference, siRNA o shRNA, hanno bisogno di essere iniettati direttamente nel fluido che circonda il cervello e non si diffondono molto lontano senza un aiuto.

«Al di là del denaro, l'accordo fornisce a Isis anche l’ accesso alle significative risorse e tecnologie di Roche. »

L'anno scorso, Isis ha annunciato il successo delle prove di sicurezza di un farmaco ASO per il silenziamento del gene dell’ huntingtina nei primati, un passo fondamentale sulla strada per ottenere l'approvazione del farmaco per la sperimentazione umana. In questo momento, Isis sta affinando i suoi farmaci e decidendo qual sia il migliore da portare avanti.

Un accordo molto importante

Lo sviluppo di farmaci ‘di design’ è difficile, e costoso, e testare i farmaci nei pazienti umani è la parte più costosa. Una società piuttosto piccola come Isis non potrebbe permettersi il costo enorme di ulteriori sviluppi da sola, nemmeno con il supporto di partner esistenti, come la Fondazione CHDI. È per questo che l'accordo recentemente annunciato con Roche è una grande notizia.

In sostanza, la Roche si è impegnata a pagare a Isis 30 milioni di dollari per lo sviluppo dei suoi farmaci per la malattia di Huntington e la prima ‘fase 1’ dello studio clinico sui pazienti. Se questa andrà bene, Roche pagherà fino a 362 milioni di dollari per sostenere ulteriormente lo sviluppo e la licenza del farmaco.

Al di là del denaro, l'accordo fornisce a Isis anche l’ accesso alle significative risorse e tecnologie di Roche. Una futura emozionante possibilità è la tecnologia brain shuttle di Roche, che mira a portare i farmaci nel cervello senza doverli iniettare nel fluido spinale.

Spegnere uno o entrambi?

Ogni persona ha due copie del gene huntingtina, uno ereditato da ciascun genitore. Nella maggior parte dei casi, la malattia di Huntington è causata da una sola copia difettosa del gene. Allo stesso tempo, la copia normale del gene produce una proteina che fa ‘cose’ utili e non causa danni.

I farmaci di Isis più vicini alla sperimentazione umana hanno come bersaglio le molecole messaggero di entrambe le copie del gene - mutante e normale. Finora, le prime evidenze indicano che questo approccio è vincente e non causa danni. In parte, questo perché nessuna delle due copie del gene è ‘spenta’ del tutto.

Ma Isis sta anche lavorando su farmaci che spengono solo la copia mutata del gene, riducendo il rischio di effetti collaterali. Questo è chiamato silenziamento allele-specifico. Questa è una cosa sorprendentemente difficile da fare perché il punto in cui il gene mutante é differente non è necessariamente il posto migliore, per un farmaco di silenziamento genico, per incollarsi. Così i ricercatori devono cercare altre piccole differenze tra le due copie.

Noi non sappiamo ancora quale approccio di silenziamento genico si rileverà il migliore, quindi è bene sapere che l'accordo sosterrà entrambe le opzioni.

Tempistica

Mentre è bello sentire che una grande società farmaceutica come la Roche è disposta a investire tali ingenti somme di denaro per un farmaco per la malattia di Huntington, la grande domanda per le famiglie dei malati resta quando i test clinici inizieranno nei pazienti.

Entrambe le aziende sono comprensibilmente riluttanti a impegnarsi per una scadenza specifica. In una conferenza telefonica, Stanley Crooke di Isis ha detto che “‘Un po’ è la risposta più precisa che si sente di dare oggi”. La sicurezza è fondamentale: è essenziale ottenere farmaci che sian i migliori possibili e testarli a fondo prima di assumere il rischio di somministrarli a un essere umano.

Ma è chiaro che sia Roche sia Isis vogliano andare avanti il più rapidamente possibile, e grazie a questo importante accordo ora hanno le risorse necessarie perché questo avvenga.

Condividi