Nuovi esperimenti chiariscono il ruolo di SIRT1 nella malattia di Huntington, o forse no?

I biologi sono molto entusiasti di una proteina chiamata SIRT1: la sua attivazione sembra prolungare la vita. L’attivazione di questa straordinaria proteina potrebbe aiutare con la malattia di Huntington? Nuovi esperimenti sui topi suggeriscono che l’attivazione di SIRT1 potrebbe essere un buon obiettivo per i farmaci per la malattia di Huntington, ma altri ricercatori pensano il contrario.

SIRT1, durata della vita e controversie

Uno dei settori più popolari della biologia ultimamente è la scienza dell’”estensione della durata della vita”. È una storia curiosa e che evidenzia il fatto che gli scienziati, che dovrebbero essere completamente obiettivi, sono suscettibili quanto tutti gli altri di farsi trasportare dall’entusiasmo.

Per decenni, gli scienziati hanno saputo che ridurre la quantità di calorie che un animale mangia ne prolunga la durata della vita, a volte in modo significativo. Negli anni ’90, gli scienziati hanno identificato una serie di geni alla base di questo effetto di estensione della vita.

Uno di questi cosiddetti ‘geni della longevità’ è noto come SIRT1. Avere copie extra di SIRT1 prolunga significativamente la durata della vita di lieviti e vermi. Ancora più entusiasmante, David Sinclair del Massachusetts Institute of Technology ha scoperto molecole che attivano SIRT1, tra cui una chiamata resveratrolo. Il resveratrolo è ben noto come composto del vino rosso che attiva SIRT1, prolungando potenzialmente la durata della vita.

Dopo tutto questo entusiasmo iniziale, la storia di SIRT1 è diventata più complicata. Altri scienziati hanno riferito che l’aggiunta di copie extra di SIRT1 non ha prolungato la loro durata della vita, come precedentemente dimostrato. La società farmaceutica GlaxoSmithKline ha pagato 720 milioni di dollari USA a una società per sviluppare farmaci che attivano SIRT1. Ma dopo l’acquisizione, hanno iniziato a essere pubblicati dati che mettevano in discussione l’utilità dei farmaci.

I potenziali effetti di SIRT1 sulla salute umana e sulla durata della vita sono estremamente entusiasmanti, ma le controversie nel settore suggeriscono un approccio cauto.

SIRT1 e malattia di Huntington

Dato che è stato suggerito che l’attivazione di SIRT1 aiuti con l’invecchiamento e le malattie legate all’invecchiamento come il diabete e le malattie cardiache, gli scienziati si sono chiesti se potesse aiutare anche con la malattia di Huntington.

Nei primi esperimenti, gli scienziati hanno dato copie extra di SIRT1 a vermi e mosche che portavano geni huntingtin mutanti. Come gli esseri umani con la malattia di Huntington, questi animali perdono cellule cerebrali a causa di questo gene mutante.

I risultati sono stati contrastanti: più SIRT1 proteggeva le cellule cerebrali nei vermi, ma non è stato osservato alcun beneficio nelle mosche trattate in modo simile.

Mentre vermi e mosche sono utili per modellare alcuni aspetti della perdita di cellule nella malattia di Huntington, sono molto diversi dalle persone. Gli scienziati si affidano a mammiferi come topi e ratti per creare modelli più accurati della malattia di Huntington.

Dato tutto l’entusiasmo nel campo su SIRT1, diversi gruppi hanno lavorato insieme per modificare i livelli di SIRT1 in 3 diversi modelli murini della malattia di Huntington. I risultati di tutto questo lavoro sono appena stati pubblicati in due articoli sulla rivista Nature Medicine.

SIRT1 nei modelli murini della malattia di Huntington

Gruppi guidati da Wenzhen Duan presso la Johns Hopkins University di Baltimora hanno dato geni SIRT1 extra a topi con malattia di Huntington. Hanno usato due diversi modelli murini per essere più cauti: esaminare in più modi dovrebbe fornire una certa sicurezza che gli effetti osservati siano reali.

Hanno scoperto che SIRT1 extra ha parzialmente impedito la perdita di cellule cerebrali e la goffaggine nei topi. Gli effetti non sono stati completi: i topi non sono stati ‘curati’ dalla malattia di Huntington, ma hanno mostrato miglioramenti definiti. Sorprendentemente, però, SIRT1 extra non ha fatto vivere più a lungo i topi: i topi sono morti prematuramente a causa della malattia di Huntington, anche quando avevano più SIRT1.

Un altro gruppo di scienziati, guidato da Dimitri Krainc presso il Massachusetts General Hospital di Boston, ha anche esaminato l’effetto di SIRT1 extra, in un altro modello murino. Hanno condotto esperimenti simili al gruppo Duan, dando ai topi SIRT1 extra. Quindi sono andati un po’ oltre ed hanno esaminato cosa succede ai topi con malattia di Huntington quando si toglie un po’ di SIRT1.

I risultati di Krainc con SIRT1 extra sono leggermente diversi da quelli del gruppo Duan, che lavora in diversi modelli murini. Il team di Krainc ha scoperto che l’espressione di SIRT1 extra non ha aiutato la goffaggine osservata nei topi, ma ha fatto vivere loro più a lungo. Questo è l’opposto dei risultati di Duan, che suggerivano che i topi avevano sintomi migliorati, ma non una durata della vita migliorata. Ma in entrambi i casi, SIRT1 extra ha salvato le cellule cerebrali dalla morte nei topi con malattia di Huntington.

Nei cervelli dei pazienti con malattia di Huntington e dei topi, si osservano ammassi di proteina huntingtin chiamati ‘aggregati’. Il gruppo Duan non ha osservato alcun effetto di SIRT1 extra sul numero di questi aggregati, mentre il gruppo Krainc ha visto un numero ridotto nei loro esperimenti.

Il gruppo Krainc ha quindi provato a rimuovere un po’ di SIRT1 dai loro topi. Questi topi sembravano un po’ peggiori dei normali topi con malattia di Huntington. Questo è ciò che si prevederebbe se SIRT1 stesse aiutando a difendere le cellule cerebrali nella malattia di Huntington. Ma questi risultati sono ancora un po’ confusi, perché la rimozione di SIRT1 è stata dannosa anche per i topi normali.

Per riassumere: entrambi i gruppi hanno osservato alcuni benefici di SIRT1 nei topi con malattia di Huntington, ma la natura di questi benefici non era identica da modello a modello.

Dovremmo effettivamente inibire SIRT1??

Dato tutto questo, sembra che l’attivazione di SIRT1 potrebbe essere un approccio utile per il trattamento della malattia di Huntington. Ma prima di iniziare a trangugiare vino rosso, potresti voler considerare gli sforzi di Siena Biotech.

Siena è una società di biotecnologie italiana interessata allo sviluppo di farmaci per la malattia di Huntington. Uno studio europeo in corso chiamato PADDINGTON sta testando un farmaco progettato per ridurre l’effetto di SIRT1, piuttosto che aumentarlo.

Sulla base dei propri esperimenti, incluso il lavoro sui topi con malattia di Huntington, gli scienziati di Siena ritengono che la riduzione dell’attività di SIRT1 potrebbe aiutare le cellule a eliminare la proteina huntingtin mutante che causa la malattia di Huntington. Ciò è coerente con il lavoro di Larry Marsh e dei suoi collaboratori presso l’Università della California, Irvine, che hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di SIRT1 nelle mosche della frutta le protegge dai danni causati dalla proteina huntingtin mutante.

Il gruppo Duan suggerisce nel suo studio sui topi SIRT1 che la modifica dei livelli della proteina huntingtin mutante potrebbe non essere necessaria per vedere effetti benefici. Quando hanno dato ai topi più SIRT1, i loro sintomi sono migliorati, senza modificare i livelli della proteina huntingtin mutante.

È difficile capire come Siena Biotech e il gruppo Duan possano avere ragione su come SIRT1 influisce sui livelli della proteina huntingtin mutante. Una possibile spiegazione del conflitto è che, a differenza dell’aggiunta o della rimozione di copie di geni, un farmaco che ha come bersaglio un particolare bersaglio spesso ne colpisce anche molti altri; oppure un farmaco può inibire alcune forme di una proteina ma non altre.

Conclusioni

Se tutto questo sembra un po’ confuso, lo è. Le persone che lavorano con modelli murini sanno che i risultati a volte sono sconcertanti perché non capiamo perfettamente come funziona il cervello. Se lo facessimo, non avremmo così tante malattie cerebrali incurabili.

Ma sono ancora i primi tempi per SIRT1 e la malattia di Huntington e, nella scienza all’avanguardia, è abbastanza comune vedere risultati apparentemente contrastanti pubblicati da diversi gruppi. Pubblicare e confrontare i risultati, cercando di capire perché i risultati differiscono, quindi eseguire ulteriori esperimenti, è un modo importante in cui la scienza risolve questo tipo di misteri.

Nel complesso, gli effetti dell’attivazione di SIRT1 descritti da questi gruppi devono essere studiati ulteriormente. Anche i risultati preliminari dello studio europeo saranno una lettura interessante.

Se si possono sviluppare farmaci che attivano SIRT1, questi farmaci devono essere testati su animali con malattia di Huntington per vedere se i benefici reggono. Solo allora le persone dovrebbero prendere in considerazione studi sull’uomo per testare questa idea entusiasmante, ma controversa.

Questo articolo è stato aggiornato il 25 gennaio 2012 per includere la menzione di dati pubblicati nelle mosche della frutta a sostegno dell’idea dell’inibizione della sirtuina e per chiarire i confronti tra gli studi.

Per saperne di più

• Articolo che descrive il lavoro del laboratorio Duan con SIRT1 nei modelli murini N171 e BACHD della malattia di Huntington (l’articolo completo richiede il pagamento o l’abbonamento)
• Articolo che descrive il lavoro del laboratorio Krainc con SIRT1 nel modello murino R6/2 della malattia di Huntington (l’articolo completo richiede il pagamento o l’abbonamento)
• Articolo di Nature News che tratta la controversia su SIRT1 nell’estensione della durata della vita
• Sito web dello studio PADDINGTON
• Editoriale di Nature Biotechnology che spiega la controversia sui farmaci progettati per attivare SIRT1 (l’articolo completo richiede il pagamento o l’abbonamento)