Video di Buzzilia: Giorno 1

Vi presentiamo Buzzilia, video 1: notizie principali e interviste approfondite con i migliori ricercatori HD del Congresso Mondiale sulla malattia di Huntington 2013 a Rio de Janeiro. Nel giorno di apertura del Congresso, Jeff ed Ed ripercorrono i principali sviluppi dall’ultimo Congresso Mondiale del 2011 e parlano con la Prof.ssa Elena Cattaneo di Milano, Italia, della proteina huntingtina.

Il video completo non montato (50 minuti), inclusi il nostro divertente quiz ‘Generation Game’ e un’apparizione speciale di Charles Sabine, è disponibile su YouTube.

[Musica samba]

ED: L’ultimo Congresso si è tenuto due anni fa a Melbourne, in Australia. Volevamo fare un passo indietro, dare un’occhiata d’insieme. Capire a che punto siamo, perché siamo qui, dove stiamo andando e poi, man mano che le sessioni proseguono, approfondiremo alcuni aspetti specifici. Quindi, quello che vogliamo fare è iniziare con cinque grandi motivi per avere speranza, se sei un familiare o se sei una persona affetta dalla malattia di Huntington.

JEFF: Io ed Ed passiamo molto tempo a parlare con gruppi di pazienti in tutto il mondo, cercando di diffondere quella che chiamiamo ‘speranza concreta’. Che non è la speranza che ‘loro’ — sono sempre ‘loro’ che stanno lavorando sulla malattia di Huntington, ‘loro’ che stanno lavorando allo sviluppo di trattamenti — persone reali, in laboratori reali, stanno lavorando sodo, giorno e notte, cercando di aiutare a trovare terapie per questa malattia. Quindi vogliamo condividere con voi i nostri cinque motivi principali, scelti personalmente tra molti, per essere fiduciosi riguardo alla malattia di Huntington, ora.

ED: Il primo è un’affermazione leggermente controversa. L’ho detto molte volte alle riunioni di famiglie di pazienti e, finora, non sono mai stato linciato. La malattia di Huntington, secondo me, e Jeff è d’accordo, è la malattia cerebrale incurabile più curabile. Quello che intendo è che, poiché sappiamo quale mutazione genetica causa la malattia di Huntington, sappiamo esattamente qual è il problema. Tutti coloro che sono affetti da HD hanno la stessa mutazione genetica di base. Tutti coloro che hanno quella mutazione svilupperanno la malattia di Huntington, a meno che non possiamo fare qualcosa al riguardo. Questo ci offre un’opportunità che molte altre malattie non hanno. Alzheimer, malattia di Parkinson: nella stragrande maggioranza dei casi, non si sa cosa causa la malattia in una particolare persona. Nella malattia di Huntington, sappiamo che dobbiamo risolvere questa mutazione, risolvere la proteina che produce e questo funzionerà nel trattamento della malattia di Huntington. Quindi, è incurabile, ma noi della comunità di ricerca sull’HD crediamo che dovrebbe essere curabile, se riusciamo a lavorare abbastanza duramente, insieme.

JEFF: Il prossimo è la comunità globale di organizzazioni HD, sia focalizzate sulla ricerca che sui pazienti. Queste organizzazioni sono locali, come abbiamo sentito dire oggi. Aiutano le persone in regioni e paesi specifici, ma sono globali e si collegano in rete per condividere informazioni che aiuteranno non solo la cura dei pazienti di Huntington, ma in definitiva a sviluppare gli studi che porteranno a terapie efficaci per la malattia di Huntington. Non so se lo sapete, ma organizzare gli scienziati è un compito ingrato. Tendono a essere un gruppo indipendente e l’infrastruttura che è stata creata per queste reti ha fatto molta strada per rendere questo lavoro più efficace.

ED: Il terzo grande motivo per avere speranza è qualcosa che chiamo la ‘finestra d’oro di opportunità’. L’idea di base qui è che qualcuno con la mutazione genetica che causa l’Huntington, a meno che non possiamo fare qualcosa al riguardo, mostrerà segni della malattia, o sintomi della malattia, a un certo punto. ‘Esordio dei sintomi’, lo chiamiamo. Sappiamo che questo è associato a una miscela di neuroni nel cervello che sono in difficoltà — sono infelici, ma non sono morti — e più avanti nella malattia, quei neuroni muoiono prematuramente. In questa finestra, in cui i neuroni sono in difficoltà, ma non stanno morendo, quella è la ‘finestra d’oro’, dove crediamo di poter intervenire per mantenere quei neuroni più felici, rendere le cose un po’ più facili per loro. La disponibilità del test genetico significa che possiamo studiare le persone e, si spera, quando avremo dei trattamenti, potremo curare le persone prima dell’esordio dei sintomi e ritardare tale esordio. Speriamo di poterlo fare un po’ all’inizio, e poi sempre di più, e si spera di avere un impatto su questa malattia.

JEFF: Avere sintomi non significa che sia troppo tardi. I pazienti spesso chiedono: “Se sono già sintomatico, questi trattamenti di cui parlate in fase di sviluppo possono avere un impatto sulla mia malattia?”. Naturalmente, non conosciamo la risposta a questa domanda fino a quando non conduciamo studi clinici definitivi, ma pensiamo che ci siano buone ragioni scientifiche per avere speranza. In particolare, un esperimento relativamente vecchio, a questo punto, che è stato fatto con un po’ di trucco genetico, in cui un topo è nato con una copia mutante di un gene HD, che, naturalmente, come le persone, lo fa ammalare. Quindi il topo nasce con questi geni, si ammala. Quello che possiamo fare nei topi, ma non nelle persone, è avere un trucco genetico che ci permette ora di spegnere quel gene. Quindi abbiamo fatto ammalare il topo, come un paziente HD, in un certo senso, e poi spegniamo il gene. Cosa succede? Non solo smettono di ammalarsi, ma sembrano migliorare. Quasi come se tutto ciò di cui il cervello avesse bisogno fosse una pausa dall’assalto della tossicità di questo gene mutante, e abbiamo solo bisogno di dargli una piccola vacanza. In quella vacanza, il cervello, almeno nei topi, sembra in grado di guarirsi da solo. Quindi, pensiamo che ci sia una buona ragione per credere che potremmo aiutare il cervello di qualcuno, anche se fosse sintomatico.

ED: Il nostro ultimo grande motivo per avere speranza è un po’ filosofico. Mi piace pensare alla scienza come a un ghiacciaio, o se sei inglese, a un ‘bicchiere’, e puoi ridere di quello che preferisci. Con un ghiacciaio, i fiocchi di neve cadono sulla cima di una montagna e nessun fiocco di neve fa una grande differenza, ma nel corso degli anni e dei decenni, si compattano insieme in questa enorme struttura, che può letteralmente spostare le montagne. La scienza è la stessa cosa. Non solo la scienza può spostare le montagne se ci impegniamo abbastanza, ma sappiamo anche che i fiocchi di neve cadono continuamente. Ogni giorno, sappiamo un po’ di più di quello che sapevamo il giorno prima. Quando metà degli scienziati del mondo dorme, l’altra metà è sveglia e lavora sulla malattia di Huntington. Quindi, dopo avervi dato i nostri cinque grandi motivi per avere speranza, cosa è successo negli ultimi due anni? L’ultimo Congresso Mondiale si è tenuto due anni fa. Quali sono alcuni progressi notevoli che sono stati fatti? Abbiamo scelto solo una piccola manciata tra le tante cose che avremmo potuto menzionare e sicuramente ne sentiremo parlare di più, questa settimana.

JEFF: Pensiamo che ci siano molte ragioni per essere ottimisti. Un grande progresso negli ultimi due anni è stato l’avanzamento del cosiddetto ‘silenziamento genico’ come terapia per l’HD. È una tecnologia straordinaria che fondamentalmente ti permette di spegnere qualsiasi gene particolare tu voglia. Poiché tutte queste cose brutte nei pazienti con la malattia di Huntington accadono a causa di questo gene mutante, che conosciamo, come ha detto Ed, sbarazzarsi di quel gene è un’idea piuttosto allettante, come terapia. Tutto ciò che di brutto accade nell’HD deriva da quel gene. Se potessimo semplicemente spegnerlo… Il silenziamento genico è avanzato rapidamente, nell’ultimo decennio. Quest’anno Isis Pharmaceuticals ha pubblicato i risultati di uno studio di sicurezza nella SLA familiare, un’altra malattia neurodegenerativa, dimostrando che potevano infondere farmaci di silenziamento simili a quelli di cui avremo bisogno nella malattia di Huntington nel sistema nervoso centrale dei pazienti, senza eventi avversi. Questa è una scoperta enorme; apre la strada al cervello.

ED: Nel caso in cui pensiate che sia troppo accademico e troppo lontano dalla malattia di Huntington, sentite questa. All’inizio di quest’anno, l’enorme azienda farmaceutica Roche ha annunciato che stava investendo in Isis e nel loro programma di silenziamento genico per la malattia di Huntington per un investimento immediato di 32 milioni di dollari e fino a 360 milioni di dollari in più, per la spinta finale per portare questi farmaci a una sperimentazione clinica. Questa è stata la nostra reazione, quando abbiamo sentito quella notizia, e vi suggeriamo di reagire in modo simile.

JEFF: Quest’anno, sono state pubblicate le pubblicazioni principali finali di Track HD, uno studio osservazionale sui portatori umani della mutazione HD. Lo studio Predict HD ha continuato il suo lavoro, osservando le persone che portano la mutazione HD, ma non hanno ancora sintomi. Alcune di queste persone sono state osservate per oltre dieci anni, ormai. Questo tipo di dati è fondamentale per pianificare buoni studi clinici. Nessuno ora può dire: “Non siamo pronti per condurre studi clinici sull’HD”. Grazie a questi studi, sappiamo molto su come questo processo patologico progredisce nelle persone.

ED: Questo è qualcosa di cui abbiamo sentito parlare un po’ oggi. C’è in realtà un errore di ortografia su questa diapositiva, che diventerà molto ironico, tra pochi minuti. Quindi, abbiamo sentito parlare un po’ degli inibitori della fosfodiesterasi. Questi sono farmaci che influenzano il funzionamento di una macchina molecolare, che sminuzza le molecole di segnalazione. Riteniamo che possa essere utile per far funzionare meglio il cervello nella malattia di Huntington. In precedenza, CHDI e Pfizer, che stanno lavorando insieme, hanno annunciato alcuni risultati davvero incoraggianti, di cui sentiremo parlare a breve. Almeno altre due aziende stanno sviluppando farmaci che fanno qualcosa di simile. Quindi, non solo abbiamo grandi aziende farmaceutiche che lavorano sulla malattia di Huntington, ma in alcuni casi stanno anche correndo verso il traguardo, per cercare di perfezionare i loro farmaci e testarli. Il che è un’ottima notizia.

JEFF: Un’altra notizia entusiasmante di quest’anno è stata che un ricercatore di lunga data sulla malattia di Huntington, e incidentalmente il mio papà scientifico, Michael Hayden – mostrato qui in piena modalità Rio, che sono sicuro che apprezzerà – si è unito a Teva Pharmaceuticals, una grande azienda farmaceutica, dove è il loro capo della ricerca. Quindi ora, naturalmente, Teva è una grande azienda farmaceutica, lavorano su una serie di malattie, ma una delle prime cose che hanno annunciato, una volta che Michael si è unito a loro, è stata l’acquisizione di un candidato farmaco HD molto avanzato. Quindi nessuno può dire che non abbiamo più amici nel settore farmaceutico.

ED: Quindi, questi sono i nostri cinque grandi motivi per avere speranza e alcune cose entusiasmanti. Come ho detto, ce ne sono molte altre e ne sentiremo parlare di più man mano che la settimana avanza e nuove cose che non possiamo nemmeno immaginare, ancora. [musica]

JEFF: Per favore, unitevi a me nel dare il benvenuto alla professoressa Elena Cattaneo dell’Università di Milano. Elena, hai tutto il divano per te.

ED: Sentiti libera di reclinarti.

JEFF: Il punto forte di questa intervista è che Ed deve dare il suo microfono a Elena, quindi ora possiamo tutti goderci la nostra serata tranquilla. Quindi, grazie per aver accettato di essere la nostra cavia, grazie per aver accettato di parlare del tuo lavoro con il gene Huntingtin, in modi che, si spera, le persone a casa possano capire. Oggi stavi parlando del gene Huntingtin non solo in topi, mosche, vermi e persone, ma in una serie di organismi. Quali tipi di organismi hanno Huntingtin? Qual è l’organismo più antico che ha un gene Huntingtin?

ELENA: L’organismo più antico è un’ameba. Il nome è Dictyostelium discoideum, ed è il primo organismo pluricellulare che è apparso. Naturalmente, quando il gene è nato in questa specie, è nato senza ripetizioni CAG, ma il gene è lì.

ED: Cos’è una ripetizione CAG?

JEFF: Chi ha dato un microfono a quest’uomo?

ELENA: È solo una serie di lettere che appaiono nel gene, ma in base a questi studi che sono stati condotti da persone in questo pubblico, sappiamo che quando il gene è nato – e questo è stato 800 milioni di anni fa.

ED: 800 milioni di anni fa? È stato allora che il gene Huntingtin è apparso per la prima volta?

ELENA: Sì. Fondamentalmente è nato senza CAG, quindi queste lettere non c’erano. L’altra cosa molto interessante è che questa specie è il primo organismo pluricellulare.

JEFF: Cos’è un organismo pluricellulare?

ELENA: È un organismo composto da più cellule insieme, devono parlarsi tra loro. Prima di questo organismo, abbiamo organismi unicellulari, come il lievito. Quindi sono cellule individuali. Queste cellule individuali non hanno Huntingtin. Poi, hai il primo organismo pluricellulare, che è questa ameba, Dictyostelium discoideum, e questa specie, questa ameba, ha il gene Huntingtin. Il gene è lì in una forma ‘innocente’, senza ripetizioni CAG.

JEFF: Quindi è solo quando le cellule sono diventate sociali, in un certo senso — quando hanno iniziato a stare insieme — che hanno dovuto avere un gene Huntingtin?

ELENA: Sì, quindi forse dovremmo pensare a questa idea del gene come a un gene sociale, quindi un buon gene, all’inizio dell’evoluzione. Quindi il gene è nato senza ripetizioni CAG. Poi, come sapete, l’evoluzione si sviluppa fondamentalmente in due rami diversi. Uno è il ramo protostoma, ad esempio, gli insetti appartengono al ramo protostoma. L’altro è il ramo deuterostoma e noi apparteniamo al ramo deuterostoma. Sappiamo che, naturalmente, il gene è stato trasmesso alle altre specie, ma poi solo nel ramo deuterostoma è apparso il CAG.

ED: Quindi dall’ameba in poi, ogni animale ha Huntingtin, ma nel ramo degli animali che contiene mosche e insetti, hanno Huntingtin, ma nessun CAG?

ELENA: Esattamente.

ED: E nel ramo che contiene le persone, i CAG iniziano ad apparire?

ELENA: Esattamente. Quindi questo è il motivo per cui dovremmo pensare a queste lettere, che appaiono improvvisamente nel gene, come a un’acquisizione del ramo deuterostoma. Questa acquisizione non era lì solo per caso in una specie e poi è scomparsa – è rimasta lì dentro. Questo, penso, ci sta dicendo qualcosa di molto importante.

JEFF: Quindi è utile, in qualche modo?

ELENA: È lì, esattamente, quindi quando il CAG appare nel ramo deuterostoma, nella prima specie, che è il riccio di mare. La cosa incredibile è che queste ripetizioni CAG, e appaiono per la prima volta in due ripetizioni CAG. L’Huntingtin del riccio di mare ha due ripetizioni CAG. Queste ripetizioni CAG sono posizionate esattamente nella stessa posizione in cui si trova il CAG nel mio gene. Quindi non è casuale nel gene. Quindi, appaiono solo alcuni, un paio, nel riccio di mare. Molto buono da mangiare, ma questa è anche la prima specie che ha un sistema nervoso molto primitivo. Quindi questo è un altro messaggio. Naturalmente, stiamo sognando ora, perché ci piace sognare e immaginare come possono essere le cose. Poi, vai in laboratorio per verificare se questo è sbagliato, o no. O se questo è vero, o no. Stiamo pensando che forse la comparsa del CAG nell’Huntingtin del riccio di mare probabilmente ha istruito la comparsa dei primi elementi del sistema nervoso molto primitivo. Quindi, questa ripetizione CAG non è scomparsa nelle altre specie, quindi sono rimaste lì. La cosa incredibile è che hanno continuato a crescere di numero. Quindi hai specie più evolute, o specie con un sistema nervoso più evoluto, più complesso, hanno un numero progressivamente più alto di ripetizioni CAG. Questo è molto progressivo. Non è improvviso. Questo è semplicemente incredibile.

ED: Come sappiamo, la malattia di Huntington si verifica nelle persone quando ci sono più del numero normale di ripetizioni CAG. Quindi, tutti hanno due copie del gene HD e qualcuno che sta per contrarre la malattia di Huntington avrà un numero maggiore del solito di ripetizioni CAG. Quindi questa cosa che è cresciuta e cresciuta per milioni e milioni di anni, nelle persone che hanno l’Huntington, o che lo contrarranno, sembra che quel processo di crescita sia andato un po’ troppo oltre. Qualcosa che era davvero utile e sembra fare qualcosa di veramente buono, perché sta crescendo nel tempo evolutivo, sembra essere andato un po’ oltre il sano, giusto?

ELENA: Sì, ma penso che il primo messaggio, di nuovo, forse è solo una questione filosofica, ma il primo messaggio che possiamo estrapolare da queste informazioni è che la ripetizione CAG fa parte della nostra evoluzione. È qualcosa di importante e anche i pazienti appartengono a questa evoluzione. Quindi non sono qualcosa di a parte. Perché questo buon processo in qualche modo è andato troppo oltre? Ovviamente, non lo sappiamo, ma ci sono dati, anche di Michael Hayden e anche di altri colleghi, che dimostrano che anche nelle persone normali, l’evoluzione continua a spingere per avere più ripetizioni CAG e più ripetizioni CAG. Quindi, sappiamo di essere polimorfici. I soggetti normali per quel gene sono polimorfici.

ED: Quando dici che siamo polimorfici, intendi che abbiamo una gamma di diverse lunghezze di ripetizioni CAG?

ELENA: Direi che abbiamo il gene con diversi ‘gusti’ di ripetizioni CAG. Quindi io posso averne 10, tu puoi averne 12, un altro può averne 15. Abbiamo lo stesso gene in diversi gusti. Quindi, ciò che impariamo dagli studi che le persone hanno condotto, è che l’evoluzione, nei soggetti normali, continua a spingere verso più CAG. Quindi probabilmente nessuno di noi è a nove, o almeno spero. Quindi ci sono molte persone che hanno un alto numero di ripetizioni CAG, entro il range normale. Questo è un altro messaggio importante; c’è un articolo interessante che è stato pubblicato nel 2011, da un gruppo tedesco, sono clinici. Hanno condotto scansioni MRI su 300 soggetti normali. Per riassumere il messaggio del loro lavoro, il messaggio è il seguente. Hanno scoperto che le persone che hanno più ripetizioni CAG nel range normale, sono anche le persone, in base alla loro scansione MRI, che hanno più materia grigia. Quindi più ripetizioni CAG nel range normale forse significano, non lo so, più neuroni, più circuiti. Non so se significhi più intelligenza. Forse significa essere più amichevoli, o essere più socievoli, o più divertenti, non lo so. Questo ci sta dicendo qualcosa, e questo è un buon tratto, e c’è più cervello se hai più ripetizioni CAG. Probabilmente, nello stato di malattia, i nostri neuroni non sono in grado di far fronte a ripetizioni CAG più grandi. Invece di usarle per ottenere un beneficio, ovviamente, se non sei in grado di far fronte a queste crescenti ripetizioni CAG, allora hai la malattia. Quindi dobbiamo solo esercitare i nostri neuroni, per sfruttare le ripetizioni CAG più grandi.

ED: È davvero affascinante. Penso che dobbiamo fermarci qui, Elena. Questa è una proteina che continua a sorprenderci.

JEFF: Un piccolo inciso, ma qualcosa che è importante per noi, volevamo sottolineare, mentre lei se ne va, la recente nomina di Elena a Senatrice a vita nella sua nativa Italia. Infatti, penso, solo la terza donna ad essere mai stata nominata, giusto? Quindi, la lotta contro la malattia di Huntington non è solo una guerra scientifica, ma una guerra per i diritti umani, ed Elena è davvero in prima linea in questo. Penso che, mentre torna al suo posto, dovremmo riconoscerla. Grazie Elena. [Applausi]

Per saperne di più

• Congresso Mondiale 2013 sulla Malattia di Huntington
• Video di Buzzilia: giorno 1 (video completo, 50 minuti)