Una Nuova Chiave per la MH? Come la TDP43 Potrebbe Rovinare lo Spettacolo
Come un montatore cinematografico che rimuove gli errori, le nostre cellule modificano anche le loro macchine proteiche per creare film degni di essere visti. Una nuova ricerca scopre che il “montatore” delle cellule è distratto nella malattia di Huntington.
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Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università della California Irvine ci fornisce nuovi indizi su come le molecole di messaggio genetico vengono modificate in modo diverso nel contesto della malattia di Huntington (MH). Approfondiamo ciò che gli scienziati hanno scoperto e perché questo è importante per la nostra comprensione della MH.
Il montatore cellulare
Quando guardiamo i nostri film preferiti, di solito non consideriamo la straordinaria quantità di montaggio necessaria per farli fluire senza soluzione di continuità da una scena all’altra. Dietro questa magia cinematografica ci sono montatori che lavorano instancabilmente per esaltare il dramma dei colpi di scena chiave con tagli intelligenti e precisi, rimuovendo scene e errori non necessari, e infine unendo tutto per creare i film raffinati che amiamo.
Le cellule utilizzano un processo di modifica simile quando creano le proteine, le macchine molecolari che svolgono quasi tutte le attività all’interno delle cellule. Le proteine sono come film di lungometraggio raffinati al cinema e, proprio come i film nascono da una collezione di scene non modificate, anche le proteine sono prodotte da una versione non modificata chiamata mRNA.
L’mRNA è una lunga molecola simile a un filo con molteplici “scene” contenenti le istruzioni genetiche necessarie per produrre proteine. Attraverso un importante processo chiamato splicing, le cellule rimuovono segmenti di mRNA chiamati introni (errori) e mantengono segmenti chiamati esoni (colpi di scena chiave). Se tutto procede senza intoppi, l’mRNA iniziale non modificato, contenente un mix di introni ed esoni, avrà i suoi introni rimossi, lasciando solo gli esoni quando viene utilizzato per produrre proteine.
Tuttavia, questo processo di modifica non funziona correttamente nelle persone con MH, portando a seri problemi nel funzionamento di alcune delle macchine proteiche all’interno delle cellule cerebrali.
Cellule con errori e scene mancanti
“Gli errori di splicing sono dannosi perché le macchine proteiche di una cellula, prodotte da mRNA splicato in modo improprio, funzionano in modo anomalo o non vengono prodotte affatto.”
Gli scienziati sospettano da tempo che lo splicing dell’mRNA sia interrotto nel cervello delle persone con MH. Ricerche precedenti hanno rilevato introni erroneamente inclusi nella molecola finale di mRNA ed esoni misteriosamente mancanti. Sarebbe come pubblicare film senza rimuovere gli errori e senza i colpi di scena critici – qualcosa che gli spettatori non gradirebbero affatto!
Esperimenti recenti suggeriscono che la proteina codificata dal gene che causa la MH, chiamata Huntingtina (HTT), possa giocare un ruolo chiave in questa confusione. L’HTT è una proteina che lega l’mRNA ed è nota per interagire con altre proteine che legano anch’esse l’mRNA. Questo solleva una domanda interessante: se lo splicing è interrotto nella MH, l’HTT interagisce con l’mRNA e l’HTT interagisce con le proteine coinvolte nello splicing, l’HTT mutante potrebbe interferire con il processo di modifica dell’mRNA della cellula?
Fiaschi da blockbuster nella cellula
Incuriositi da questo mistero, la Dott.ssa Leslie Thompson e il suo team presso l’Università della California Irvine hanno indagato la causa sottostante degli errori di splicing. Utilizzando modelli murini di MH e cervelli umani post-mortem, hanno prima confermato che lo splicing è interrotto nel cervello affetto da MH, scoprendo vari tipi di mRNA con introni non eliminati (errori) ed esoni mancanti (scene chiave). Questi errori erano più comuni nei neuroni spinosi medi, il tipo di cellula cerebrale più vulnerabile nella MH. Inoltre, le molecole di mRNA che presentavano errori di splicing erano particolarmente importanti per attività come la comunicazione neurale e lo sviluppo cerebrale.
Crediti immagine: MIKI Yoshihito
Gli errori di splicing sono dannosi perché le macchine proteiche di una cellula, prodotte da mRNA splicato in modo improprio, funzionano in modo anomalo o non vengono prodotte affatto. Sarebbe come un film così mal montato che l’editore decide di ritirarlo prima che arrivi nelle sale.
Questi risultati sono entusiasmanti per i ricercatori sulla MH perché potrebbero spiegare perché alcune proteine non funzionano molto bene o sono meno abbondanti nelle cellule affette da MH, nonostante non abbiano mutazioni o interazioni note con l’HTT. Sebbene le conseguenze degli errori di splicing siano complesse e difficili da prevedere, sono indubbiamente dannose per la funzione cerebrale complessiva.
TDP43: Un montatore distratto
Leslie e il suo team hanno esaminato attentamente le proteine che interagiscono con l’HTT alla ricerca di possibili cause degli errori di splicing. Si sono concentrati su proteine che, come l’HTT, interagiscono anche con l’mRNA – come complici.
“Questi risultati sono entusiasmanti per i ricercatori sulla MH perché potrebbero spiegare perché alcune proteine non funzionano molto bene o sono meno abbondanti nelle cellule affette da MH, nonostante non abbiano mutazioni o interazioni note con l’HTT.”
Una proteina, la TDP43, si è distinta perché non solo interagisce con l’HTT e l’mRNA, ma è anche conosciuta come una sorta di redattore capo dello splicing. La TDP43 è una proteina ampiamente studiata perché la sua mutazione causa una diversa malattia neurodegenerativa, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), quindi i ricercatori hanno già un ottimo profilo su di essa. Aumentando i loro sospetti, i tipi di mRNA che la TDP43 è nota per modificare si sovrappongono strettamente all’mRNA contenente errori di splicing nella MH.
Iniziando la loro indagine sulla TDP43, Leslie e il suo team hanno prima testato se la TDP43 si lega allo stesso mRNA che viene splicato in modo errato nella MH. In effetti, hanno scoperto che l’mRNA preferito dalla TDP43 si sovrapponeva ampiamente all’mRNA splicato in modo anomalo nella MH. Quando i ricercatori hanno confrontato i cambiamenti di splicing delle cellule prive di TDP43 con le cellule contenenti HTT mutante, hanno osservato notevoli somiglianze. Questo suggerisce che la disfunzione della TDP43 potrebbe essere la causa principale degli errori di splicing nella MH.
Come l’HTT rovina lo spettacolo
Il team ha ipotizzato che l’interazione dell’HTT con la TDP43 potesse “sottrarla” dallo studio, impedendole di splicare l’mRNA. Per testare ciò, hanno prima confermato che l’HTT interagisce con la TDP43 nei cervelli di topo. Successivamente, hanno esaminato le cellule cerebrali di persone con MH per vedere se la TDP43 si trovava nella sua posizione normale, il nucleo, dove avviene lo splicing. Come un montatore cinematografico assente, la TDP43 si trovava per lo più al di fuori del nucleo, una chiara indicazione che qualcosa non andava.
Gli scienziati hanno da tempo riconosciuto i cambiamenti nella localizzazione della TDP43 dal nucleo al citoplasma (fuori dal nucleo) come un segno distintivo della SLA, e questo cambiamento di localizzazione è associato a errori nello splicing. Quel che è peggio, la piccola quantità di TDP43 ancora presente nel nucleo appariva inattiva perché era intrappolata in grandi ammassi proteici con l’HTT, come un montatore sommerso da bobine di film!
Un altro segnale d’allarme notato dagli scienziati è stata l’assenza di speciali marcature chimiche sull’mRNA, chiamate m6A, che guidano la TDP43 ai siti di splicing, come post-it che ricordano al montatore di eliminare determinate scene. Queste marcature chimiche sull’mRNA erano significativamente ridotte nei cervelli affetti da MH, in particolare sull’mRNA soggetto a errori di splicing. Senza questi segni, la TDP43 non è in grado di identificare gli “errori” che deve rimuovere e probabilmente contribuisce alla disfunzione della TDP43.
A questo punto, l’ipotesi di lavoro dei ricercatori era che l’HTT mutante interagisse in modo anomalo con la TDP43, tenendola fuori dal nucleo o intrappolandola in grandi ammassi, distraendola dai suoi compiti di splicing. Inoltre, i post-it (marcature m6A) che guidano la TDP43 agli errori (introni) erano per lo più assenti nei cervelli affetti da MH. Insieme, questi problemi impediscono all’mRNA di essere modificato correttamente, con conseguenti macchine proteiche difettose o mancanti. Nel tempo, questi problemi portano a cellule cerebrali malate che non riescono a comunicare correttamente.
Rimettere il montatore al lavoro
Sebbene lo studio attuale non tenti di correggere o invertire questi errori di splicing, i suoi risultati aiuteranno a guidare future terapie. Il coinvolgimento della TDP43 è particolarmente interessante perché la TDP43 è già ampiamente studiata nella SLA, e centinaia di terapie mirate alla TDP43 sono attualmente in fase di sviluppo. Questo non significa necessariamente che i trattamenti progettati per la TDP43 funzioneranno per la MH, ma potrebbero servire come promettenti punti di partenza per nuove strategie terapeutiche o per aiutarci a capire meglio cosa sta facendo la TDP43 nella MH.
La ricerca futura è fondamentale per capire come l’HTT mutante interrompe l’attività della TDP43 e se il ripristino dell’attività della TDP43 può correggere gli errori di splicing osservati nella MH. Come il montaggio di un film, la correzione di questi errori molecolari potrebbe trasformare un disastro da blockbuster in un capolavoro amato che custodiremo per gli anni a venire.
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