Targeting dello stress ossidativo nella malattia di Huntington

Alcuni ricercatori sulla malattia di Huntington ritengono che i farmaci che proteggono dal ‘danno ossidativo’ potrebbero aiutare i pazienti con MH. I farmaci esistenti presentano alcuni problemi, quindi un team di scienziati ha testato un nuovo farmaco in un modello murino di MH, con risultati preliminari incoraggianti.

Mitocondri e stress ossidativo

Tutte le cellule del corpo hanno bisogno di energia per funzionare. Consumiamo cibo contenente energia e i nostri corpi devono convertire quelle sostanze chimiche consumate in energia utilizzabile. Questo processo di consumo di cibo e produzione di energia con esso è noto come ‘metabolismo’.

Le cellule degli animali hanno un modo interessante di produrre la maggior parte dell’energia di cui hanno bisogno per funzionare. Piccole strutture chiamate mitocondri, che sono come cellule in miniatura all’interno delle nostre cellule, producono la stragrande maggioranza dell’energia utilizzata da ogni cellula, consumando grassi e zuccheri ed espellendo energia utilizzabile.

Ma non esiste un pranzo gratis. Come sottoprodotto della trasformazione di sostanze chimiche in energia utilizzabile, i mitocondri producono anche un flusso di molecole dannose e altamente reattive. Queste molecole sono chiamate specie reattive dell’ossigeno, o ROS in breve, perché sono composte da diversi tipi di ossigeno e sono altamente reattive.

Abbiamo tutti familiarità con il potere dannoso delle molecole di ossigeno, sotto forma di ruggine. La ruggine è un prodotto dell’ossigeno reattivo e del ferro e può persino distruggere macchine potenti.

Molti anni di evidenze suggeriscono che un eccessivo danno ossidativo si verifica nelle cellule e nei tessuti dei pazienti con malattia di Huntington. Questo ha suggerito ad alcuni scienziati che ridurre il danno ossidativo, usando sostanze chimiche chiamate antiossidanti, potrebbe essere utile nella MH.

Problemi con gli antiossidanti esistenti

In effetti, molti pazienti con malattia di Huntington partecipano già a studi di molecole destinate a proteggere dallo stress ossidativo. Si pensa che un integratore nutrizionale chiamato ‘coenzima-Q10’ funzioni, in parte, servendo come molecola antiossidante.

Molti pazienti con MH hanno assunto coenzima-Q10 come integratore, all’interno o al di fuori degli studi clinici. Lo studio CARE-HD, che è stato condotto dal 1997 al 2000, ha studiato gli effetti del coenzima-Q10 ma non ha dimostrato che fosse benefico. Lo studio 2CARE, attualmente in corso, sta studiando il coenzima-Q10 nel più grande studio sulla MH mai realizzato, coinvolgendo oltre 600 partecipanti osservati per oltre 5 anni.

C’è una certa controversia tra gli scienziati su quanto coenzima-Q10 arrivi al cervello quando viene assunto in forma di pillola. Il cervello è protetto da uno strato a tenuta stagna chiamato ‘barriera emato-encefalica’, che blocca l’ingresso nel cervello di molti farmaci, potenzialmente incluso il coenzima-Q10. Assumere dosi più elevate è un’opzione, ma ciò può aumentare il rischio di effetti collaterali indesiderati.

Antiossidanti ‘di design’

Poiché il coenzima-Q10 e altri farmaci simili hanno difficoltà ad arrivare dove sono necessari, gli scienziati hanno lavorato allo sviluppo di versioni nuove e migliorate di essi. Nel 2005, il gruppo di Valerian Kagan dell’Università di Pittsburgh ha descritto nuove e migliorate molecole antiossidanti. La caratteristica speciale di questi farmaci è che includevano un segnale chimico che dice alla cellula: “Portami ai mitocondri!”.

Quando questi farmaci entrano nelle cellule, vengono trasportati direttamente ai mitocondri, grazie a questo tag. Avere il farmaco lì è vantaggioso perché i mitocondri generano la maggior parte delle specie reattive dell’ossigeno in una cellula: è come costruire una caserma dei pompieri accanto alla fabbrica di fuochi d’artificio!

XJB-5-131 nei topi

Il gruppo di ricerca di Cynthia McMurray, presso il Lawrence Berkeley National Laboratory, ha deciso di testare uno di questi nuovi antiossidanti, chiamato XJB-5-131, in un modello murino della malattia di Huntington. Hanno pensato che questo farmaco potesse aiutare le cellule a far fronte all’aumento del danno ossidativo riscontrato nella MH.

Dopo aver testato per la prima volta il farmaco in cellule cerebrali isolate, i topi sono stati iniettati con XJB-5-131 tre volte a settimana per oltre un anno, per studiare l’effetto che il farmaco aveva sui sintomi che assomigliano alla MH umana.

Come i pazienti umani con malattia di Huntington, i topi utilizzati in questo studio perdono peso e hanno problemi di coordinazione. Entrambi questi sintomi sono stati notevolmente migliorati nei topi iniettati con XJB-5-131. I topi e gli esseri umani con MH accumulano anche danni al loro DNA, grazie in parte allo stress ossidativo. La somministrazione di XJB-5-131 ai topi ha ridotto questo danno al DNA.

Dati questi risultati benefici, il team si è rivolto allo studio diretto degli effetti di XJB-5-131 sui mitocondri che avevano isolato dai cervelli dei topi. Hanno scoperto che XJB-5-131 aveva una serie di effetti benefici su queste piccole centrali elettriche e hanno proposto che questo sia il motivo per cui il farmaco sembrava così benefico quando somministrato ai topi con MH.

Direzioni future e riserve

Questi risultati positivi nei topi forniscono le prime prove che XJB-5-131 potrebbe valere la pena di essere esaminato nelle persone con MH. Ma, come sempre, ci sono alcuni ostacoli e riserve che vale la pena capire.

In questo studio, XJB-5-131 è stato iniettato nei topi, piuttosto che essere assunto nel cibo o nell’acqua. Dato che questo farmaco deve essere usato per molti anni, fare iniezioni regolari probabilmente non è fattibile. Una pillola sarebbe un modo adatto per far entrare questo particolare farmaco nel flusso sanguigno?

Come abbiamo detto, uno dei problemi con i farmaci antiossidanti è che non è chiaro quanto di essi passi dal flusso sanguigno al cervello. Certamente non è chiaro quanto XJB-5-131 raggiunga il cervello. Questa sarà una cosa importante da risolvere usando i topi prima di pensare di usare questo farmaco, o farmaci correlati, nelle persone.

Infine, agli scienziati viene insegnato a mettere sempre in discussione le proprie ipotesi. È facile pensare allo stress ossidativo come negativo, il che rende gli antiossidanti buoni. Ma abbiamo imparato cose importanti sullo stress ossidativo, inclusa l’idea che a volte può essere una cosa buona.

Ad esempio, i ricercatori hanno recentemente scoperto che lo stress ossidativo nelle cellule muscolari può effettivamente aiutare ad attivare molti cambiamenti positivi che si verificano dopo l’esercizio fisico. In effetti, l’assunzione di vitamine antiossidanti ha bloccato gli effetti benefici dell’esercizio fisico nel tessuto muscolare di volontari umani! Come sempre, la biologia ha modi per sorprenderci con la sua complessità.

Quindi, mentre questo studio su XJB-5-131 mostra benefici molto convincenti per i topi con MH, i topi non sono pazienti e resta molto lavoro da fare prima di poter sapere con certezza come il farmaco è stato benefico e tradurre questi risultati nelle persone.

Per saperne di più

• Articolo completo del gruppo McMurray che descrive XJB-5-131 (accesso aperto)
• Articolo completo che descrive la sintesi originale di XJB-5-131 (l’articolo completo richiede il pagamento o l’abbonamento)
• Articolo completo che descrive gli effetti benefici dello stress ossidativo dopo l’esercizio fisico (accesso aperto)