Rapporto CHDI: Giorno 2

Il nostro secondo rapporto giornaliero dal meeting annuale CHDI sulle terapie HD a Palm Springs, dedicato ai problemi con la generazione di energia e i percorsi chimici… e ai modi in cui potremmo essere in grado di risolverli

Bio-ener…che cosa?

Mercoledì 9 febbraio, al Meeting Terapeutico CHDI, si è parlato di ‘bioenergetica’ e ‘metabolismo’. Questo è il linguaggio scientifico per indicare come il corpo utilizza i nutrienti dal cibo per produrre energia e rimanere in vita, consentendo ai suoi organi (come il cervello) e alle cellule (come i neuroni) di svolgere le loro funzioni speciali.

La bioenergetica e il metabolismo sono argomenti importanti nella malattia di Huntington perché sappiamo che iniziano a essere anormali nelle persone con il gene HD abbastanza presto nel corso della malattia, e c’è una relazione con la lunghezza della ripetizione CAG di una persona e il livello di energia nelle cellule – che abbiano o meno un gene HD anomalo.

C’è un altro termine gergale che dobbiamo spiegare prima di addentrarci, e cioè ‘mitocondri’. I mitocondri sono minuscole macchine che si trovano all’interno delle nostre cellule, trasformando il carburante in energia per consentire alle cellule di fare cose. Poiché sono così importanti per la bioenergetica, i mitocondri sono stati protagonisti di tutti i discorsi di oggi.

Il succo della bioenergetica

La prima presentazione, di Timothy Greenamyre dell’Università di Pittsburgh, è stata una panoramica completa di ciò che sappiamo sui mitocondri e sulla malattia di Huntington. Ha sottolineato che il cervello utilizza molto più della sua giusta quota dell’energia totale del corpo, e che avvelenare deliberatamente i mitocondri dei topi può farli assomigliare molto ai topi con la mutazione HD. Greenamyre ha descritto i risultati del suo team che esaminava il calcio (famoso per essere buono per ossa e denti sani) e i mitocondri nella malattia di Huntington. I mitocondri sani possono immagazzinare molto calcio, ma nella malattia di Huntington, i mitocondri non possono immagazzinare tanto calcio e non mantengono bene la loro carica elettrica. Greenamyre è abbastanza sicuro che la proteina huntingtina anomala sia la causa dei problemi mitocondriali nella malattia di Huntington, ma non è del tutto chiaro quali anomalie siano pericolose e quali siano il modo in cui il corpo affronta i problemi causati dalla mutazione HD. Trovare farmaci che riportino i mitocondri alla normalità probabilmente aiuterà a rispondere a queste domande.

Successivamente, Hoby Hetherington della Yale University ha introdotto un nuovo modo di utilizzare gli scanner per risonanza magnetica per esaminare il metabolismo e l’energia nel cervello. La tecnica si chiama MRSI, che sta per imaging spettroscopico a risonanza magnetica. Lo scanner ha un magnete così potente da poter far vibrare gli atomi, e poi rileva quelle vibrazioni per produrre una mappa di quali sostanze chimiche si trovano in centinaia di diverse parti del cervello. La ricerca di Hetherington finora è stata nell’epilessia, dove sottili cambiamenti chimici possono segnalare che una parte del cervello può essere responsabile delle crisi. Ma la tecnica, se utilizzata nella malattia di Huntington, potrebbe essere davvero utile per capire i problemi energetici nelle persone con la mutazione genetica HD e, soprattutto, per scoprire se i farmaci che alterano il metabolismo stanno avendo l’effetto che vogliamo.

I mitocondri non si limitano a stare all’interno delle cellule producendo energia – sono sorprendentemente attivi, dividendosi a metà, unendosi ad altri mitocondri e muovendosi nel cervello all’interno dei neuroni. Sarah Berman dell’Università di Pittsburgh ha presentato il suo studio sul comportamento mitocondriale in un’altra malattia neurodegenerativa, il Parkinson. Berman ha sviluppato un sistema per studiare i mitocondri nei neuroni. Prima altera tutti i mitocondri in modo che brillino di rosso, poi fa brillare di verde i singoli mitocondri sparandogli un laser. Usando questa tecnica, può dire se si stanno unendo, dividendo o semplicemente passando l’uno accanto all’altro. Ha scoperto che i farmaci che interferiscono con le funzioni di produzione di energia dei mitocondri alterano anche il loro movimento, unione e divisione. Ora sta studiando le proteine che a volte sono anormali nella malattia di Parkinson, per vedere dove si inseriscono nel quadro, e le sue tecniche potrebbero rivelarsi molto utili per spiegare i problemi mitocondriali ed energetici nella malattia di Huntington.

Dati tutti questi problemi con l’energia e i mitocondri nella malattia di Huntington, c’è qualcosa che possiamo fare al riguardo? Leticia Toledo-Sherman, una chimica di CHDI, ha spiegato gli sforzi dell’organizzazione per produrre farmaci per alterare il metabolismo energetico nella malattia di Huntington. Il suo team sta producendo farmaci che bloccano una proteina chiamata ‘piruvato deidrogenasi complesso chinasi’ o ‘PDHK’. La PDHK cambia il modo in cui i mitocondri all’interno delle cellule vengono alimentati dai nutrienti dal resto della cellula. Ha mostrato prove che le cellule con la mutazione HD sono meno efficienti nell’alimentare i loro mitocondri con carburante da trasformare in energia. La proteina PDHK regola questo processo, e il suo team pensa che se ci fosse un modo per bloccare ciò che sta facendo, potrebbe migliorare i sintomi della malattia di Huntington. Sono ben avviati nello sviluppo di un farmaco efficace per bloccare la PDHK che funziona nel cervello. Una volta fatto questo, lo testeranno nei topi HD per vedere se aiuta i loro sintomi HD. Sperano di farlo entro la seconda metà del 2011.

Relatore principale

L’ultimo intervento della serata è stato tenuto dall’eminente neuroscienziato Sol Snyder, della Johns Hopkins University di Baltimora. In una serie di articoli nel corso dei decenni dagli anni ’60 ad oggi, il Dr. Snyder ha svelato una serie di modi fondamentali in cui i neuroni funzionano, tra cui la scoperta di come l’ossido nitroso, che è in realtà un gas, cambia il modo in cui i neuroni si attivano. Sol si è recentemente interessato alla malattia di Huntington, soprattutto dopo che il suo laboratorio ha scoperto una proteina chiamata ‘Rhes’. La Rhes si attacca alla proteina huntingtina, e si attacca più fortemente quando la huntingtina è mutata. Ciò che è interessante è che questa proteina Rhes si trova principalmente nelle parti del cervello che sono più vulnerabili a morire nella malattia di Huntington. La questione del perché diverse regioni del cervello sono selettivamente vulnerabili nella malattia di Huntington è ancora un grande mistero – è il “gorilla da 800 libbre nella stanza”, come ha spiegato Snyder. Crede che la Rhes possa essere una parte cruciale del puzzle.

Conclusioni al tramonto

L’energia e il metabolismo sono questioni importanti nella malattia di Huntington e le sessioni di oggi hanno evidenziato come i team di scienziati possono condividere le loro esperienze nella malattia di Huntington, e in altre malattie, per migliorare la nostra comprensione dei problemi nella malattia di Huntington, e trovare modi fantasiosi per superarli. Questo spirito di collaborazione verso un obiettivo comune è ciò che dà alla comunità di ricerca globale una possibilità di trovare trattamenti efficaci per la malattia di Huntington.

Per saperne di più

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• Blog Gene Veritas