Navigare nel fiume genetico: Come minuscole varianti potrebbero modificare il decorso della malattia di Huntington

Immagina il gene che causa la malattia di Huntington (HD) come un grande fiume. Alla sua sorgente c “è la ripetizione CAG, un codice genetico di lettere che stabilisce come scorrerà il fiume. Man mano che il fiume si sposta a valle, passa al codice alfabetico CCG, formando una corrente continua. Ma cosa succede se, nascosti sotto la superficie, piccoli cambiamenti genetici interrompono questi codici per agire come dighe o rapide, alterando la velocità e il corso del fiume? Questi rari cambiamenti possono avere un impatto su quando e come compaiono i sintomi dell” HD, a volte con il potenziale di spostare la tempistica della malattia di oltre un decennio.

I CAG e il flusso delle proteine

Per capire il ruolo di queste interruzioni genetiche, dobbiamo fare un passo indietro e guardare cosa fanno effettivamente le sequenze genetiche. Il nostro DNA è come un insieme di istruzioni, scritte in un codice di quattro lettere (A, T, C e G). Sequenze specifiche di queste lettere formano i codoni, parole di tre lettere che indicano alla cellula quali amminoacidi utilizzare per costruire le proteine. Gli amminoacidi sono i mattoni della vita, come i sassi che formano il letto di un fiume, dando forma al flusso delle funzioni biologiche.

Il gene huntingtina (HTT), che contiene le istruzioni per la proteina HTT, contiene una sequenza ripetuta di CAG. Tutti noi abbiamo questo tratto CAG ripetitivo all’interno del nostro gene HTT. Ogni CAG indica alla cellula di aggiungere un aminoacido chiamato glutammina. Nelle persone affette da HD, il tratto CAG è troppo lungo. Questo crea un eccesso di glutammina che modifica il comportamento della proteina HTT.

Nella maggior parte dei casi, un test genetico fornisce una risposta definitiva: se una persona ha 35 o meno ripetizioni CAG nel suo gene HTT, non svilupperà l “HD. Se una persona ha più di 40 ripetizioni CAG nel proprio gene HTT, dovrebbe sviluppare l” HD se vive abbastanza a lungo e ha il 50% di possibilità di trasmettere il gene ai propri figli. Ma in realtà la genetica ha qualche sfumatura in più:

• 27-39 CAG: la “zona grigia”. Con una lunghezza di CAG compresa in questo intervallo, c “è un rischio maggiore che le generazioni future possano sviluppare l” HD, e alcune persone possono sviluppare i sintomi, mentre altre no.
• 27-35 CAG: le persone che rientrano in questa fascia probabilmente non svilupperanno l’HD, ma hanno un rischio maggiore che i loro figli la sviluppino.
• 36-39 CAG: alcune persone in questa fascia svilupperanno i sintomi dell’HD, mentre altre no. Finora, la ricerca suggerisce che questo potrebbe essere controllato da fattori come lo stile di vita, modificatori genetici o altre variabili che non abbiamo ancora individuato.

CCG e Proline: Rocce nel fiume

Nella ricerca sull “HD si parla molto della ripetizione CAG, poiché si tratta del cambiamento genetico che porta alla malattia. Ma in realtà c” è una seconda serie di lettere ripetute all “interno del gene HTT. Subito dopo il tratto di ripetizione CAG, c” è una sequenza ripetitiva di lettere CCG, che codificano per il blocco proteico della prolina.

La prolina spesso agisce come una curva o una piega nella struttura della proteina, in modo simile a come le rocce sommerse possono disturbare il flusso regolare dell’acqua. Alcuni studi suggeriscono che la presenza di un maggior numero di ripetizioni CCG vicino al tratto CAG possa alterare leggermente il modo in cui la proteina huntingtina si ripiega o interagisce con altre molecole nella cellula. Tuttavia, la funzione esatta non è del tutto chiara.

Fino ad ora, il tratto di prolina CCG probabilmente non era nel mirino delle famiglie affette da HD. I ricercatori sapevano da tempo che era presente, ma il suo ruolo potenziale nell’influenzare l’insorgenza o la progressione della malattia non era chiaro. Solo di recente gli scienziati hanno iniziato a riconoscere che questa caratteristica genetica potrebbe plasmare sottilmente il decorso dell’HD, proprio come una corrente invisibile sotto la superficie di un fiume.

Quando la diga si rompe – Varianti LOI

Nella maggior parte delle persone, man mano che il fiume genetico scorre, la regione CAG di solito include una piccola modifica: CAA. CAA è un cambio sinonimo di CAG, il che significa che codifica anche per la glutammina. Sebbene CAA e CAG portino entrambi allo stesso amminoacido, CAA agisce come una diga naturale, stabilizzando la sequenza e mantenendo il flusso del fiume più stabile.

In rari casi, però, queste interruzioni si perdono – questo è ciò che gli scienziati chiamano varianti di perdita di interruzione (LOI). Ad esempio, senza l’interruzione CAA, la sezione CAG ininterrotta è più lunga e il fiume scorre con più forza.

In un nuovo lavoro del laboratorio del Dr. Michael Hayden dell’Università della Columbia Britannica, i ricercatori suggeriscono che questo potrebbe portare a un’insorgenza più precoce dei sintomi dell’HD:

• LOI CAG-CCG: questo rappresenta un tratto più lungo e ininterrotto di glutammine (CAG) e proline (CCG). La perdita di interruzioni in entrambe le sequenze di ripetizione CAG e CCG sembra avere l “impatto maggiore, spostando potenzialmente l” insorgenza dei sintomi in media 12,5 anni prima.
• LOI CCG: alcune persone perdono solo un’interruzione nella sequenza di ripetizione CCG codificante per la prolina, mantenendo un’interruzione CAG per la glutammina. Sorprendentemente, anche in questo caso l’insorgenza è potenzialmente alterata di circa 12,5 anni.
• CAG-LOI: al contrario, alcune persone mantengono l’interruzione della ripetizione CCG codificante la prolina, ma perdono l’interruzione della ripetizione CAG codificante la glutammina. Si tratta di un potenziale fattore di insorgenza precoce, con uno spostamento stimato di 6,9 anni. Tuttavia, i ricercatori non hanno potuto affermare con certezza che questa variante genetica fosse il fattore che influiva sull’età di insorgenza. Gli autori suggeriscono che il problema di individuare l’impatto di questa LOI sull’insorgenza dei sintomi è probabilmente dovuto al numero limitato di persone che hanno trovato con questa variazione.
• Duplicazione dell’interruzione CAG: Un cambiamento genetico completamente diverso che hanno trovato è una duplicazione dell’interruzione. Quindi, invece di avere una CAA che interrompe le ripetizioni CAG codificanti per la glutammina, ce n’erano almeno due. I loro risultati sono stati particolarmente sorprendenti. Contrariamente a quanto ci si aspetterebbe in base alla perdita di dati sull’interruzione, hanno scoperto che questa interruzione duplicata accelerava anche l’insorgenza della malattia, potenzialmente di circa 3,8 anni. Anche se questo non sembra corrispondere al fatto che le interruzioni ritardino l’insorgenza della malattia, suggerisce che non comprendiamo appieno come questi particolari cambiamenti nel codice genetico del gene HTT contribuiscano all’HD.

Una scoperta rara ma importante

È importante ricordare che le varianti con il maggiore impatto esaminate in questo studio sono estremamente rare. Ad esempio, la LOI CAG-CCG è presente solo nello 0,04% delle persone affette da HD. Pertanto, la variazione nell’insorgenza dei sintomi misurata in questo studio è stata riscontrata solo in un piccolo sottoinsieme di persone affette da HD, principalmente in quelle il cui numero di ripetizioni CAG le collocava nella zona grigia. La stragrande maggioranza delle persone affette da HD presenta uno schema tipico di interruzioni, il che significa che la loro diagnosi e la loro prognosi non cambierebbero anche se venissero testate per le varianti LOI.

Tuttavia, per coloro che si trovano ai margini dello spettro diagnostico, queste varianti potrebbero fornire nuove informazioni sul perché alcune persone con una lunghezza CAG borderline sviluppano i sintomi mentre altre no. Questa scoperta evidenzia anche la complessità della genetica dell’HD, dimostrando che anche piccoli cambiamenti nel flusso del fiume genetico possono avere effetti significativi a valle.

Perché è importante?

Per la maggior parte delle persone appartenenti a famiglie con HD, questo livello di dettaglio genetico non è necessario: i test genetici standard, che misurano la lunghezza della ripetizione CAG, forniscono informazioni sufficienti per prevedere il rischio. Al momento, per la stragrande maggioranza delle famiglie con HD, conoscere le interruzioni nelle ripetizioni CAG (glutammina) o CCG (prolina) non può offrire alcun supporto medico o sociale aggiuntivo.

Tuttavia, per coloro che hanno un numero intermedio di ripetizioni CAG, tra 36 e 39, la presenza di una variante LOI potrebbe fare la differenza tra sviluppare o meno l “HD. Questi individui si trovano nella ‘zona grigia’, dove alcuni svilupperanno i sintomi e altri no. Gli autori di questo nuovo lavoro suggeriscono che capire se gli individui della zona grigia presentano una variante LOI potrebbe fornire un quadro più chiaro del rischio di sviluppare l” HD.

Ad esempio, una persona con 37 ripetizioni che presenta anche una variante LOI potrebbe avere più probabilità di sviluppare l “HD di quanto si pensasse in precedenza. Al contrario, una persona con la stessa lunghezza CAG ma senza variante LOI potrebbe avere un rischio inferiore rispetto a quanto suggerito dal numero grezzo. Tuttavia, è importante notare che i test genetici standard per l” HD misurano solo la lunghezza della ripetizione CAG, ma non rilevano in genere queste varianti LOI. Quindi non si tratta di dati facilmente accessibili alla maggior parte delle persone.

Il futuro della genetica di precisione nella ricerca sull’HD

Con il progredire della ricerca, gli scienziati stanno lavorando per ottenere approcci più personalizzati alla diagnosi e al trattamento dell “HD. La comprensione delle varianti LOI può aiutare a perfezionare le previsioni di rischio, offrendo risposte più chiare agli individui che si trovano nella zona grigia con 36-39 ripetizioni CAG. In futuro, è possibile immaginare che i trattamenti possano essere personalizzati in base a questi dettagli genetici, proprio come la regolazione di una diga per regolare il flusso dell” acqua.

Per il momento, il punto chiave è che queste varianti sono scientificamente affascinanti e potrebbero offrire una visione dei meccanismi alla base dell “HD. Tuttavia, per la maggior parte delle persone affette da HD, rimangono un problema di nicchia. Il fattore fondamentale dell” HD è ancora la lunghezza della ripetizione CAG. Ma esplorando queste rare varianti, i ricercatori stanno imparando di più su ciò che fa scorrere l “HD. Proprio come i fiumi scolpiscono i paesaggi nel tempo, la genetica modella il corso dell” HD in modi sia prevedibili che sorprendenti. Comprendere queste correnti nascoste può aiutarci a navigare verso una migliore diagnostica, trattamenti e, infine, una cura.

Se hai domande sui risultati dei test genetici tuoi o della tua famiglia, ti consigliamo di rivolgerti a un consulente genetico o a un operatore sanitario.

Per saperne di più

• Articolo di ricerca originale, “La frequenza e l’impatto clinico delle varianti sinonime HTT a perdita di interruzione e a duplicazione di interruzione in una coorte di pazienti affetti da HD”. (accesso libero)