Le cellule staminali mesenchimali potrebbero veicolare farmaci per il silenziamento genico?
Le cellule staminali possono veicolare farmaci per il silenziamento genico dell’HD nelle cellule in vitro. Abbiamo bisogno di un’altra tecnologia di veicolazione?
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Molte persone considerano il silenziamento genico la migliore terapia candidata per la malattia di Huntington. Un gruppo guidato dalla Dott.ssa Jan Nolta ha descritto un nuovo metodo per introdurre farmaci silenzianti nelle cellule in vitro utilizzando cellule staminali del midollo osseo modificate. Questo nuovo approccio offre vantaggi rispetto alle tecnologie esistenti?
Silenziamento genico
Come la maggior parte dei ricercatori sull’HD, pensiamo che il silenziamento genico, ovvero lo spegnimento dell’espressione del gene dell’HD, sia l’opzione terapeutica più promettente a breve termine. Per raggiungere questo obiettivo, i farmaci che bloccano l’espressione del gene dell’HD devono essere veicolati al cervello in qualche modo.
Il problema è duplice: dobbiamo prima sviluppare farmaci che silenzino il gene dell’HD, e poi farli arrivare al cervello. Fortunatamente, la prima parte di questo problema è stata piuttosto ben risolta: esiste un gran numero di farmaci descritti che riducono l’espressione del gene dell’HD. Far arrivare questi farmaci nel punto giusto si è rivelato essere la parte difficile.
Veicolazione
Per buone ragioni, il tuo corpo fa di tutto per proteggere il tuo cervello. Il cranio è un contenitore rigido che protegge il cervello da urti e contusioni.
Quando ingrandiamo e guardiamo più da vicino, ci rendiamo conto che il cervello è protetto ancora meglio di quanto appaia dall’esterno. All’interno del cranio, una barriera impermeabile separa il cervello dal flusso sanguigno e dal resto del corpo. Questa ‘barriera emato-encefalica’ è una parete quasi perfetta, che protegge il cervello da agenti patogeni e veleni.
Questo è ottimo, normalmente, ma quando vogliamo trattare il cervello con un farmaco, la parete ci ostacola e dobbiamo trovare un modo per aggirarla per ottenere un effetto terapeutico, in questo caso, riducendo l’espressione del gene dell’HD.
Finora, gli studi sul silenziamento genico hanno utilizzato uno dei due metodi per veicolare i farmaci al cervello. Gli scienziati hanno provato a iniettare direttamente i farmaci nel cervello, bypassando fisicamente la parete della barriera emato-encefalica. Altri approcci hanno utilizzato anch’essi questo metodo di iniezione, ma hanno impiegato particelle virali modificate per trasportare altri tipi di farmaci silenzianti in tutto il cervello. Il nostro ultimo articolo su due nuovi studi clinici di silenziamento genico contiene un esempio di ciascun metodo.
Una volta che i farmaci sono nel cervello, hanno ancora bisogno di un modo per entrare nelle cellule cerebrali. Alcuni farmaci per il silenziamento genico, chiamati farmaci RNAi, non vengono facilmente assorbiti dalle cellule. Questi farmaci hanno bisogno di aiuto per entrare nelle cellule. Storicamente, è qui che è entrato in gioco il packaging virale.
Cellule staminali mesenchimali
Un gruppo di scienziati guidato dalla Dott.ssa Jan Nolta dell’Università della California Davis ha testato un metodo unico per far passare i farmaci RNAi nelle cellule. Questo gruppo ha un interesse di lunga data per un tipo speciale di cellula chiamata ‘cellula staminale mesenchimale’, o MSC.
“Le MSC che trasportavano farmaci per il silenziamento dell’HD sono state in grado di ridurre i livelli di huntingtina mutata nelle cellule bersaglio, quando sono state coltivate su di esse.”
Presenti in varie parti del corpo, inclusi il tessuto adiposo e il midollo osseo, le MSC sono facilmente isolabili da donatori adulti. Queste cellule hanno una serie di ruoli normali nel corpo, ma ciò che interessa Nolta è la loro capacità di ‘dirigersi’ verso i siti di lesione e rilasciare sostanze chimiche benefiche.
Più recentemente, è stato dimostrato che le MSC possono effettivamente fondersi con le cellule lesionate, iniettando direttamente ‘pezzi di ricambio’ per favorire la guarigione. Data questa capacità, Nolta è interessata a modificare le MSC per rilasciare nuovi carichi utili, inclusi farmaci per il silenziamento genico dell’HD.
La sua visione è che le MSC, isolate da un paziente, verrebbero modificate per trasportare farmaci silenzianti. Queste cellule modificate verrebbero quindi iniettate nuovamente nel cervello del paziente, o possibilmente nel sangue, dove si spera che trovino la strada per le cellule cerebrali lesionate. Queste cellule malate verrebbero quindi ‘iniettate’ dalle MSC con farmaci per il silenziamento dell’HD.
Nuovi dati
In un articolo appena pubblicato su Molecular and Cellular Neuroscience, il laboratorio di Nolta descrive i primi passi per testare questo piano. Finora, il lavoro descritto si svolge in cellule purificate in vitro – in questo studio pubblicato non sono state iniettate cellule nel cervello.
Innanzitutto, hanno testato il farmaco per il silenziamento genico RNAi direttamente nelle cellule bersaglio. Il farmaco silenziante è stato in qualche modo efficace, riducendo la quantità di huntingtina nelle cellule che ha raggiunto.
Successivamente, hanno ingegnerizzato geneticamente le MSC in modo che producessero il farmaco RNAi, e hanno misurato la loro capacità di connettersi direttamente con altre cellule. Hanno coltivato queste MSC geneticamente modificate nella stessa piastra di altre cellule che esprimevano un breve frammento del gene dell’huntingtina mutata. La loro speranza era che le MSC veicolassero abbastanza farmaci silenzianti alle cellule HD mutate tramite una connessione diretta.
Questo sembrava funzionare. Queste MSC geneticamente modificate che trasportavano farmaci per il silenziamento dell’HD sono state in grado di ridurre i livelli di huntingtina mutata nelle cellule bersaglio, quando sono state coltivate su di esse. La riduzione non è stata completa o permanente, ma serve come prova che le MSC possono effettivamente veicolare farmaci per il silenziamento dell’HD ad altre cellule.
Limitazioni dell’approccio MSC
Lo studio è stato positivo ma presenta alcune limitazioni. Innanzitutto, le MSC modificate sono state direttamente poste su cellule che esprimevano geni HD mutati. Ricordiamo, l’idea è che queste cellule possano trovare le cellule malate in modo indipendente. Ciò potrebbe accadere, ma questo articolo non lo dimostra.
Inoltre, il silenziamento ottenuto dai farmaci veicolati dalle MSC è stato meno efficace di quanto ci aspetteremmo con approcci esistenti come l’RNAi veicolato da virus. Affinché le MSC siano utili per i pazienti, dovranno fornire un beneficio superiore a quanto attualmente possibile con questi farmaci. Questo potrebbe derivare dalla capacità delle MSC di mirare alle cellule malate, ma, ancora una volta, non l’abbiamo ancora visto.
Infine, in questo studio, il numero di MSC utilizzate era uguale al numero di cellule bersaglio. Dato che ci sono circa 200 miliardi di cellule nel cervello, sembra improbabile che saremo in grado di infondere così tante MSC per il trattamento. Sarebbe utile conoscere il numero minimo di cellule necessarie per avere un effetto, in modo da poter stabilire se sarà fattibile trasferirne a sufficienza.
Previsioni contro realtà
Il lavoro sulle MSC della Dott.ssa Nolta ha attirato parecchia attenzione, non da ultimo perché la stessa Nolta si è rivolta alle famiglie con HD al Simposio di Ricerca Clinica del Huntington Study Group nel novembre 2009. Ha fornito previsioni sorprendentemente ottimistiche per il lavoro, in particolare su uno studio clinico di un “trattamento” per l’HD derivante da questo lavoro entro 12 mesi.
Per darvi un’idea di quanto tempo richieda la ricerca sulle terapie, il primo articolo che descriveva il silenziamento del gene HD mutato in un topo è stato pubblicato dal gruppo di Beverly Davidson nel 2005. Nel 2012, stiamo solo vedendo studi di sicurezza con molecole simili nelle scimmie. Questo è un divario di sette anni, e il team di Davidson è un gruppo molto laborioso.
Questa prima pubblicazione del gruppo di Nolta descrive il primissimo lavoro cellulare con il loro sistema di veicolazione, non la sua applicazione in topi o scimmie. Anche se non vediamo l’ora di vedere cosa succederà dopo, qualsiasi applicazione clinica di questo lavoro è probabilmente lontana anni.
Come abbiamo detto prima, noi amiamo l’ottimismo, ma deve essere accompagnato dal realismo se si vuole evitare la delusione. Invitiamo gli scienziati a considerare questo quando si rivolgono al pubblico.
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