Le alterazioni del fegato nei pazienti con malattia di Huntington suggeriscono la necessità di ulteriori ricerche sull’intero organismo
Un nuovo studio suggerisce che alterazioni del fegato possono verificarsi nei pazienti con MH, aprendo nuove strade alla ricerca
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I pazienti con malattia di Huntington sembrano avere molti cambiamenti al di fuori del cervello, ma questi problemi non sono ancora stati studiati in dettaglio. Nuove evidenze rivelano che i portatori della mutazione della malattia di Huntington presentano differenze nella funzionalità epatica, anche prima di manifestare i sintomi della MH. Questa nuova scoperta potrebbe aiutarci a comprendere i cambiamenti metabolici sperimentati dai pazienti con MH, che attualmente sono scarsamente compresi e poco studiati.
La MH è una malattia del cervello, giusto?
La malattia di Huntington viene spesso descritta come una malattia ‘neurodegenerativa’. Questo significa semplicemente che i principali sintomi della malattia si pensa siano causati dalla morte precoce di speciali cellule cerebrali chiamate ‘neuroni’.
Molti dei sintomi più evidenti della MH sono quasi certamente causati dalla morte precoce dei neuroni, compresi i notevoli sintomi motori che i pazienti sperimentano. È inoltre probabile che i problemi di pensiero e regolazione emotiva che rendono la MH così difficile siano anch’essi dovuti a cellule cerebrali morte o disfunzionali.
Sorprendentemente, il gene mutante che causa la MH è attivo, o trascritto, quasi ovunque nel corpo. Quando gli scienziati hanno scoperto per la prima volta il gene, inizialmente pensavano che potesse essere prodotto solo in parti vulnerabili del cervello. In realtà, si è scoperto che, mentre solo alcune cellule cerebrali muoiono durante il corso della MH, quasi ogni cellula del corpo produce attivamente il gene della MH.
Alla luce di questa diffusa attività del gene della MH, non sorprende che gli scienziati stiano iniziando solo ora a rendersi conto che nei pazienti con MH le cose vanno male anche al di fuori del cervello.
Alcuni di questi cambiamenti al di fuori del cervello sono importanti per comprendere la malattia. Su HDBuzz abbiamo già trattato i cambiamenti nel sistema immunitario dei pazienti con MH, mentre ‘calmare’ il sistema immunitario nei topi con MH li fa stare meglio, anche quando si usano farmaci che non arrivano al cervello!
Altri aspetti della malattia di Huntington sono meno studiati, ma potrebbero essere davvero importanti. Molti pazienti con MH perdono peso, ad esempio, anche se assumono calorie sufficienti. Un primo studio sui fattori dello stile di vita ha suggerito che i pazienti con MH che pesavano di più quando è stata diagnosticata per la prima volta la MH avevano un decorso della malattia più lento.
‘Metabolismo’ è il termine che gli scienziati usano per descrivere tutti i processi chimici che consentono ai nostri corpi di trasformare il cibo in energia. I cambiamenti nel metabolismo che portano alla perdita di peso potrebbero avere origine in molte parti diverse del corpo, ad esempio, i muscoli, il grasso o il fegato. Abbiamo appena iniziato a cercare cambiamenti in questi altri organi nei pazienti con malattia di Huntington.
Il fegato funziona meno bene nella MH?
Molti anni fa, quando i medici esaminavano per la prima volta gli organi delle persone decedute per malattia di Huntington, notarono che i fegati sembravano essere in qualche modo rimpiccioliti. A differenza delle cellule cerebrali, le cellule del fegato si rigenerano quando sono danneggiate. Le cellule del fegato dei pazienti con MH sembrano essere rimosse e sostituite più rapidamente rispetto alle persone senza MH, il che potrebbe significare che stanno subendo più danni del normale.
“Questa è la migliore prova che abbiamo finora che la funzionalità epatica è alterata nei pazienti con malattia di Huntington e nelle persone portatrici della mutazione”
Basandosi in parte su queste osservazioni, gli scienziati hanno esaminato i cambiamenti nel fegato di modelli murini di MH. La Prof.ssa Jenny Morton, dell’Università di Cambridge, è particolarmente interessata ai cambiamenti nel sonno nella MH. Nell’ambito dei suoi studi sul sonno, ha studiato quali geni vengono disattivati e attivati nel fegato dei topi con MH nel corso di una giornata. I topi, come gli esseri umani, attivano geni diversi in diversi momenti della giornata.
Questa complessa regolazione dell’attivazione e della disattivazione di geni specifici nel fegato durante il giorno non funziona correttamente nei topi con MH. Questo potrebbe avere importanti conseguenze per il metabolismo dell’intero corpo, perché il fegato svolge un ruolo chiave nel metabolismo.
Pesante, amico
Ma ci sono cambiamenti nel fegato nei pazienti umani con malattia di Huntington? Nuove evidenze da un team di ricercatori guidato dai dott. Carsten Saft e Sven Stüwe, a Bochum, in Germania, suggeriscono che ci sono.
Il team ha eseguito un test molto semplice della funzionalità epatica in tre gruppi di persone: soggetti di controllo, persone con la mutazione della malattia di Huntington ma senza sintomi della malattia e pazienti con MH con sintomi. Ogni persona ha bevuto una piccola quantità di acqua contenente una sostanza chimica chiamata metionina.
La metionina è uno dei 21 elementi costitutivi degli ‘aminoacidi’ che le nostre cellule usano per produrre tutte le proteine di cui hanno bisogno. Quindi la metionina si trova naturalmente in grandi quantità nel corpo.
La metionina fornita dai ricercatori era sottilmente diversa: hanno usato metionina che aveva un atomo di carbonio anormalmente pesante. Questo conferisce a ogni molecola di metionina un peso diverso dal normale, il che consente agli scienziati di utilizzare apparecchiature speciali per tracciare il carbonio pesante bevuto dai soggetti dello studio.
Perché avrebbero voluto farlo? Si scopre che la metionina che beviamo o mangiamo viene scomposta solo nel fegato e l’andamento di questa scomposizione può essere seguito cercando atomi di carbonio pesante nell’anidride carbonica che i pazienti espirano.
Il test è molto semplice e piuttosto interessante. I volontari hanno ingoiato la loro bevanda di aminoacidi ed espirato in una macchina in grado di determinare quanto carbonio pesante stavano espirando. Ma le implicazioni sono molto importanti: molti anni di evidenze suggeriscono che possiamo misurare accuratamente la sana funzionalità epatica usando questo test.
I pazienti con MH hanno espirato meno carbonio marcato rispetto ai soggetti di controllo, un risultato che suggerisce un’alterata funzionalità epatica. Anche le persone portatrici della mutazione della MH, ma senza sintomi di MH, avevano meno carbonio pesante nel respiro.
Cosa significa questo?
Questa è la migliore prova che abbiamo finora che la funzionalità epatica è alterata nei pazienti con malattia di Huntington e nelle persone portatrici della mutazione. Sappiamo anche che la normale funzionalità epatica è molto importante per regolare il metabolismo dell’intero corpo.
È importante notare che questi cambiamenti sono sottili e non significano che le persone con la mutazione della MH hanno una ‘malattia del fegato’ o ‘insufficienza epatica’ – e non c’è nulla che suggerisca che siano a maggior rischio di sviluppare problemi al fegato che potrebbero essere rischiosi di per sé.
Siamo ancora lontani dal comprendere come i cambiamenti del fegato potrebbero contribuire ai cambiamenti che vediamo nel metabolismo dei pazienti con MH, ma almeno ora abbiamo un obiettivo da studiare. Questa scoperta darà sicuramente fiducia ai ricercatori interessati a studiare questi tipi di cambiamenti, quindi cercate ulteriori entusiasmanti ricerche sull”intero organismo’ in futuro.
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