Farmaci silenziatori genici ‘fluttuanti’ nel cervello con gli esosomi
Gli esosomi, minuscole bolle prodotte dalle cellule, potrebbero essere utilizzati per trasportare farmaci silenziatori genici dal flusso sanguigno al cervello
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Molti nuovi farmaci falliscono perché non riescono a raggiungere il cervello, un ostacolo importante allo sviluppo di nuovi trattamenti per la malattia di Huntington. Ora, i ricercatori hanno utilizzato gli esosomi, minuscole bolle prodotte naturalmente da alcune cellule, per far ‘fluttuare’ i farmaci silenziatori genici attraverso la barriera emato-encefalica.
La barriera emato-encefalica
È stato detto che il cervello umano è l’oggetto più complesso dell’universo. Questa complessità è ciò che rende gli esseri umani unici come specie e ognuno di noi unico come individuo. Ma ha un costo: per continuare a funzionare, il cervello deve mantenere un controllo molto rigido del proprio ambiente: piccole variazioni di temperatura, flusso sanguigno e delle sostanze chimiche che lascia entrare e uscire possono causare grandi cambiamenti nel funzionamento del cervello.
La barriera emato-encefalica è uno dei modi in cui il cervello si protegge dal mondo esterno in costante cambiamento. La barriera è costituita da speciali rinforzi alle pareti dei vasi sanguigni nel cervello. Molte sostanze chimiche possono essere assorbite dallo stomaco nel flusso sanguigno, ma quasi nessuna può entrare nel cervello dal sangue, a causa della barriera emato-encefalica.
Il problema della somministrazione
Anche se potrebbe essere un bene per noi come specie, la barriera emato-encefalica è un incubo per i ‘cacciatori di farmaci’. Significa che i farmaci che funzionano bene in laboratorio spesso non funzionano affatto quando vengono testati sugli esseri umani, una fonte familiare di frustrazione per chiunque segua la ricerca di farmaci per la malattia di Huntington.
Esistono già diversi trucchi che possono essere provati per far entrare un farmaco nel cervello, ma nessuno di essi è perfetto. Un’opzione è quella di alterare chimicamente il farmaco in modo che possa attraversare la barriera emato-encefalica, ma cambiare i farmaci in questo modo può ridurre la loro capacità di funzionare una volta che sono nel cervello. Un’altra tattica è quella di iniettare il farmaco direttamente nel cervello, o nel fluido che lo circonda, ma ciò richiede un intervento chirurgico al cervello potenzialmente pericoloso e il farmaco potrebbe comunque non diffondersi in tutto il cervello. I virus possono essere utilizzati per aiutare i farmaci a diffondersi ulteriormente, ma possono comportare problemi propri, come l’attivazione del sistema immunitario.
Tutto sommato, la somministrazione di farmaci e la barriera emato-encefalica sono grossi problemi per gli scienziati che lavorano su qualsiasi malattia che colpisca il cervello.
Esosomi
Avanti, esosomi. Gli esosomi sono minuscole particelle, prodotte naturalmente da alcune cellule. Sono usati per trasferire sostanze chimiche ad altre cellule. Per produrre esosomi, la cellula ‘stringe’ un po’ della sua membrana e poi la taglia, un po’ come una piccola bolla che viene generata da una bolla più grande.
Le cellule possono caricare gli esosomi con il carico e gli esosomi possono consegnare quel carico a una cellula che incontrano in seguito. Quando diciamo che gli esosomi sono minuscoli, lo intendiamo davvero: sono più di mille volte più piccoli della larghezza di un capello umano.
Quindi, come potrebbero gli esosomi aiutarci a far attraversare i farmaci attraverso la barriera emato-encefalica? Queste minuscole bolle possono ‘fluttuare’ attraverso la barriera emato-encefalica, quindi il Dr. Matthew Wood dell’Università di Oxford ha avuto l’idea di utilizzare gli esosomi per somministrare farmaci silenziatori genici al cervello.
Farmaci silenziatori genici
Il nostro HDBuzz gene silencing primer ti darà tutti i dettagli sul silenziamento genico nella malattia di Huntington. In parole povere, il silenziamento genico comporta la produzione di farmaci costituiti da molecole messaggere appositamente progettate, che dicono alle cellule di non produrre una certa proteina. Nel caso dell’HD, quella sarebbe la proteina huntingtin. Un approccio al silenziamento genico è chiamato interferenza dell’RNA o RNAi.
Il silenziamento genico ha un grande potenziale per aiutare a proteggere il cervello dagli effetti della mutazione della malattia di Huntington. Ma la barriera emato-encefalica è un grosso problema per i farmaci RNAi: se vengono somministrati mediante iniezione nel flusso sanguigno, non entrano nel cervello. Anche se vengono iniettati direttamente nel cervello, non si diffondono molto lontano.
Utilizzo di esosomi per somministrare farmaci RNAi
“Gli esosomi hanno attraversato la barriera emato-encefalica e hanno spento il gene giusto nel posto giusto”
Come qualsiasi pacco, una somministrazione di farmaci ha bisogno di tre cose: un contenitore, un indirizzo di destinazione e un carico.
Il team di Wood ha iniziato con il contenitore, gli esosomi. Hanno creato una linea di produzione di esosomi utilizzando cellule purificate dal midollo osseo di topo, chiamate cellule dendritiche. Le cellule dendritiche producono naturalmente molti esosomi e sono in grado di rimanere sotto il radar del sistema immunitario, il che si spera significhi che i loro esosomi saranno altrettanto furtivi. Il team ha coltivato le cellule dendritiche in laboratorio, quindi ha raccolto e purificato gli esosomi.
Successivamente, i ricercatori dovevano etichettare gli esosomi con un ‘indirizzo di destinazione’ che assicurasse che arrivassero dove erano necessari. Per colpire il tessuto cerebrale, hanno alterato geneticamente le cellule dendritiche in modo che producessero una proteina dal virus che causa la rabbia. Poiché la rabbia è ottima per colpire il cervello, gli esosomi prodotti da queste cellule alterate dovrebbero essere bravi ad attaccarsi alle cellule cerebrali.
Infine, i ricercatori dovevano caricare gli esosomi con il carico. Lo hanno fatto mescolando gli esosomi con una molecola di RNAi e colpendo la miscela con la giusta quantità di elettricità. Ciò ha fatto sì che gli esosomi assorbissero le molecole del farmaco.
Con il contenitore, l’indirizzo e il carico a posto, il team di Wood ha testato i suoi esosomi che somministrano RNAi sulle cellule cerebrali in laboratorio e ha scoperto che somministravano con successo il farmaco alle cellule giuste e spegnevano il gene giusto. Ma avrebbero funzionato negli animali vivi?
In breve, sì. Quando sono stati iniettati nel flusso sanguigno dei topi, gli esosomi si sono rivelati abbastanza sicuri e, come sperato, non hanno causato una cattiva reazione immunitaria. Anche il sistema di targeting ha funzionato bene. Gli esosomi indirizzati al cervello hanno attraversato la barriera emato-encefalica e hanno spento il gene giusto nel posto giusto, ed hanno evitato altri organi, anche quando il loro carico di RNAi avrebbe potuto spegnere i geni anche altrove.
Il vero test è arrivato quando gli esosomi sono stati usati per somministrare un farmaco RNAi mirato a spegnere un gene che causa la malattia. Non era il gene huntingtin che hanno scelto, ma un gene coinvolto nello sviluppo della malattia di Alzheimer, chiamato BACE1. Hanno scelto BACE1 perché ridurre la sua attività è probabile che protegga contro l’Alzheimer, ma finora, tutti i farmaci che agiscono su BACE1 non possono attraversare la barriera emato-encefalica.
Ancora una volta, gli esosomi hanno funzionato bene. Quando sono stati iniettati nel flusso sanguigno, hanno raggiunto il cervello, hanno spento il gene e hanno persino ridotto i livelli di proteina amiloide, che si accumula nel cervello colpito dalla malattia di Alzheimer.
Riassunto
Tutto sommato, questa ricerca aggiunge un nuovo importante tassello al puzzle del silenziamento genico. Finora, la somministrazione di esosomi non è stata testata in un modello di malattia di Huntington e dovrà essere testata a fondo per assicurarsi che sia sicura, prima di poter essere provata sugli esseri umani.
Ma l’idea di iniettare un farmaco silenziatore genico nel flusso sanguigno e sapere che attraverserà la barriera emato-encefalica e si diffonderà in tutto il cervello è molto allettante. I ricercatori dell’HD rivolgeranno senza dubbio la loro attenzione agli esosomi come un possibile modo per rendere il silenziamento genico una realtà per i pazienti affetti dalla malattia di Huntington.
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