Giorno 1 del Simposio Biennale Milton Wexler HD2026

Questa settimana, HDBuzz partecipa al Simposio Biennale Milton Wexler HD2026 a Boston, Massachusetts. Organizzata ogni due anni dalla Huntington’s Disease Foundation (HDF), questa conferenza riunisce quasi 300 tra i principali esperti mondiali della malattia di Huntington (MH) e di altre malattie da espansione di triplette CAG.

La prima conferenza HDF si è tenuta nel 1998 con soli 75 partecipanti: è incredibile quanto sia cresciuto l’interesse. Sebbene questo incontro si svolga da quasi 30 anni, questa è solo la terza volta che HDBuzz riesce a pubblicare i resoconti dei discorsi in tempo reale. Siamo entusiasti di essere in prima fila e di condividere gli ultimi aggiornamenti su BlueSky, e riassumeremo il tutto con articoli quotidiani per i nostri lettori abituali di HDBuzz. Allacciate le cinture per tre giorni entusiasmanti di copertura, dalla funzione della Huntingtina e l’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH, all’evoluzione del panorama clinico.

Approfondimenti clinici sulla malattia di Huntington

La conferenza è iniziata in serata con un discorso programmatico di Anne Rosser, professoressa di neuroscienze cliniche all’Università di Cardiff e leader nel campo della MH. Ha fornito un’ampia panoramica del panorama clinico della MH e degli approfondimenti che stanno plasmando lo sviluppo dei farmaci, osservando che negli ultimi 10 anni abbiamo assistito a un enorme cambiamento nella nostra comprensione della biologia e della progressione della malattia. Ha discusso la natura complessa dei sintomi, gli studi attuali, le sfide rimanenti e le opportunità scientifiche.

Anne ha trattato le basi della MH e alcune delle osservazioni che guidano la ricerca: la sua origine nelle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH extra, la proteina espansa dannosa, la tendenza delle ripetizioni a espandersi ulteriormente in alcune cellule (instabilità somatica) e la vulnerabilità di un’area del cervello chiamata striato nelle persone con MH. Ha sottolineato la complessità dei sintomi motori della MH, descrivendo i movimenti involontari (coreaCorea Movimenti “irrequieti” irregolari, involontari, che sono comuni nella MH) ma anche altri sintomi del movimento come rigidità e difficoltà nel camminare, nell’equilibrio e nella ripetizione.

Anne ha anche posto l’accento sui sintomi psichiatrici e comportamentali, come depressione, ansia, irritabilità, apatia, perseverazione (rimanere bloccati su pensieri o schemi) e deliri, oltre a sintomi cognitivi come difficoltà di concentrazione, nel completare compiti complessi, nel prendere decisioni e nel comunicare. Questa panoramica può sembrare piuttosto elementare per chi ha familiarità con la MH, ma è importante che i ricercatori tra il pubblico — la maggior parte dei quali trascorre il tempo in laboratorio — comprendano meglio le sfide reali del vivere con la MH e quanto possa essere complessa per gli individui e le famiglie. Infine, Anne ha sottolineato che oggi abbiamo una comprensione molto migliore dei cambiamenti precoci che si verificano nella MH, di come questi siano accompagnati da sottili cambiamenti nell’imaging cerebrale e di come possiamo usare queste informazioni per un sistema di stadiazione per monitorare meglio la MH e progettare studi clinici.

Ha poi fornito una panoramica di tutti gli studi clinici in corso e pianificati con diversi approcci per affrontare la MH, e ha parlato della sfida di sviluppare terapieTerapie Trattamenti preventive. Ci sono alcuni ostacoli generali chiave allo sviluppo di farmaci per la MH: la malattia progredisce lentamente e inizia in modo sottile, e non abbiamo ottimi modi per misurare se i farmaci funzionano. Fortunatamente, gli scienziati clinici stanno affrontando la sfida di misurare i sintomi sottili, applicando nuovi test cognitivi basati su computer e programmi vocali. In ogni caso, sono necessari grandi gruppi di persone per partecipare agli studi clinici al fine di ottenere buoni dati, il che è una richiesta difficile per una malattia rara.

Anne ha concluso osservando che abbiamo una comprensione molto migliore del corso della MH lungo tutto l’arco della vita, e ha esortato il pubblico di ricercatori a pensare a come approcciare il trattamento il prima possibile.

La prospettiva di una famiglia MH

Ogni incontro e workshop della HDF inizia con un’intervista tra un neurologo e uno dei suoi pazienti con MH. Molti ricercatori, specialmente studenti, dottorandi e giovani ricercatori che lavorano duramente per sviluppare trattamenti per la MH, potrebbero non aver mai incontrato qualcuno affetto dalla malattia.

Sebbene queste conversazioni siano profondamente personali e non ne condividiamo i dettagli su una piattaforma globale, servono a uno scopo importante. Un pubblico di ricercatori si trova faccia a faccia con l’esperienza vissuta della MH, ricevendo un piccolo assaggio di come questa malattia influisca veramente su una persona giorno dopo giorno. La speranza è che se ogni ricercatore nella stanza sa cosa stiamo affrontando, per cosa stiamo lottando e verso cosa stiamo lavorando, la loro determinazione sarà rafforzata e sceglieranno di diventare membri a vita della comunità di ricerca sulla MH.

Caratteristiche cliniche e neuropatologia della MH

Successivamente ci siamo immersi nei discorsi degli scienziati della MH, iniziando con Dan Child. Dan è un neuropatologo che aiuta a coordinare una biobanca di cervelli, donati altruisticamente da persone decedute a causa di diverse malattie cerebrali, inclusa la MH. Utilizzando questi preziosi campioni di cervello MH, Dan ha studiato come una proteina chiamata TDP-43 potrebbe contribuire al modo in cui le cellule cerebrali si ammalano nel tempo. La TDP-43 è una proteina importante nella SLA, un’altra malattia cerebrale.

Dan ha iniziato ricordandoci che le persone con MH non sono esenti dall’avere altri tipi di malattie cerebrali che colpiscono la popolazione generale, inclusi l’Alzheimer, i tumori o altre malattie e lesioni legate all’età. Ciò significa che i sintomi possono talvolta essere la somma di tutti questi problemi sottostanti, noti come comorbidità, e non solo della MH in isolamento. Questo è importante quando pensiamo di applicare diversi farmaci e trattamenti per migliorare la salute del cervello delle persone con MH.

Un esempio di ciò sono gli accumuli di TDP-43 che Dan vede nelle sezioni cerebrali, che possono apparire nella SLA e in altre malattie cerebrali. Questi accumuli variano ampiamente tra le diverse persone e sono tipicamente considerati il punto finale di queste malattie. Molti studi hanno visto una connessione tra TDP-43 e MH. Dan è stato desideroso di esplorare ulteriormente se gli accumuli di TDP-43 siano una caratteristica della MH, dove si formino questi accumuli nei cervelli MH e come potrebbero contribuire alla malattia.

Il suo team ha accesso a un’ampia banca del cervello e ha potuto studiare campioni di 48 persone con MH che avevano donato altruisticamente i loro cervelli alla ricerca. Alcuni di questi preziosi campioni sono stati conservati decenni fa e hanno continuato a informare la ricerca per decenni. Dan ha studiato questi campioni per identificare gli accumuli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 e TDP-43. In più di 40.000 cellule, solo 7 avevano entrambi i tipi di accumuli nella stessa cellula! Tuttavia, era comunque più probabile trovare accumuli di TDP-43 nei cervelli MH rispetto a quelli non affetti.

Il team di Dan ha effettuato una tonnellata di statistiche complesse per cercare di capire cosa significhi tutto questo. Sembra che ci sia una connessione tra la MH e le malattie guidate dalla TDP-43. Dan conclude che gli accumuli di TDP-43 possono contribuire alla natura e alla gravità dei sintomi della MH. La sfida è che, anche con 48 cervelli, la dimensione del campione è ancora troppo piccola per trarre una conclusione definitiva. È importante ricordare che tutta questa analisi proviene da campioni post-mortem, quindi abbiamo solo dati per il punto finale del percorso della malattia cerebrale di queste persone; non conosciamo i dettagli molecolari di ciò che è accaduto per arrivarci. Dan è desideroso di espandere questo studio, aggiungendo più campioni di cervello, dati di imaging e altre informazioni genetiche per capire cosa stia guidando la connessione MH/TDP-43.

Tutta questa incredibile ricerca è possibile solo grazie alla donazione del cervello. Se vuoi saperne di più, dai un’occhiata a questo articolo di HDBuzz.

Un legame tra le caratteristiche cerebrali e i tipi di sintomi della MH

Successivamente, abbiamo ascoltato Richard Faull. Richard è uno scienziato del cervello MH che ha lavorato per oltre 40 anni con una biobanca di cervelli umani in Nuova Zelanda. Dagli anni ’80, il suo team ha raccolto più di 185 cervelli da 95 famiglie MH. La sua ricerca è sempre stata incentrata su una partnership tra le famiglie MH e i clinici MH per guidare la scoperta attraverso lo studio di questi preziosi campioni.

La ricerca di Richard sta cercando di trovare schemi in ciò che osserviamo in questi campioni di cervello post mortem (dopo la morte) e come ciò possa ricollegarsi ai sintomi che queste persone hanno sperimentato nel loro percorso con la MH. Come sappiamo, i sintomi che ogni persona con MH sperimenta possono essere molto diversi. Il team di Richard ha confrontato campioni di cervello di persone con sintomi prevalentemente dell’umore o prevalentemente motori, e ha cercato di vedere quali parti dei loro cervelli fossero più malate e mostrassero perdita di cellule cerebrali.

Correlando le storie dei pazienti con la perdita cellulare in specifiche regioni del cervello, Richard e il suo team hanno potuto mappare diverse regioni associate a diverse categorie di sintomi e quali tipi di neuroni venivano persi in ogni regione. Questo li ha aiutati a capire quali tipi di cellule guidano sintomi specifici della MH nel cervello umano.

Questa ricerca è stata possibile solo grazie al dialogo aperto tra le famiglie e i team di ricerca, che ha permesso a Richard e ai suoi colleghi di raccogliere informazioni ricche e dettagliate sull’esperienza di ogni individuo con la MH. Questo tipo di ricerca è importante per aiutarci a comprendere meglio le complessità della malattia; Richard ha concluso estendendo i suoi sentiti ringraziamenti a tutte le famiglie MH che hanno contribuito a rendere possibile tutto questo!

Una connessione tra instabilità somatica e un frammento di huntingtina

Il discorso successivo è stato di Jeff Carroll, editore emerito di HDBuzz! Jeff ci ha parlato del suo lavoro per unire i puntini sui diversi fattori che guidano la MH, inclusa l’instabilità somatica, il processo attraverso il quale il numero di CAG può allungarsi in alcune cellule nel tempo, e un frammento tossico della proteina MH, HTT1a. Jeff ha iniziato ricapitolando le grandi pietre miliari che il campo ha raggiunto nel comprendere altri fattori genetici che modificano l’età in cui iniziano i sintomi della MH. Questi fattori sembrano essere legati all’instabilità somatica.

Un’altra grande scoperta recente è stata che CAG molto lunghi possono causare un’elaborazione diversa del messaggio HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15, creando un frammento della proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 che molti scienziati ritengono possa essere un importante motore della MH. Il team di Jeff ha utilizzato strumenti per chiedersi quale tipo di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 potrebbe dover essere ridotto per aiutare a migliorare i sintomi nei topi che modellano la MH. I suoi dati suggeriscono che gli approcci che mirano a questo frammento (noto come Htt1a) sembrano funzionare meglio nei topi per migliorare i segni della MH.

Jeff ci ha anche ricordato alcuni avvertimenti chiave di questi risultati. Questa ricerca è stata condotta su topi che portano CAG enormi in ogni cellula del loro corpo fin dalla nascita, il che non corrisponde a come funziona negli esseri umani. Tuttavia, i modelli murini consentono ai ricercatori di esplorare quale tipo di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 potrebbe essere più problematico. Jeff ha evidenziato una domanda che riceve spesso: se l’HTT1a è così importante nei modelli murini di MH, perché studiarlo nelle persone è così complicato? È potenzialmente un artefatto, qualcosa che appare solo nei topi MH?

Per indagare su questo, Jeff ha lavorato con colleghi tra cui Dan Child (che ha parlato in precedenza del suo lavoro sul cervello umano), per vedere se potevano rilevare HTT1a nei cervelli donati da persone con MH. Ciò includeva il tessuto di qualcuno con MH giovanileMH giovanile Malattia di Huntington i cui sintomi compaiono prima dei 20 anni., che aveva un numero di CAG molto lungo, più vicino a quello che vediamo nei topi che modellano la MH. Hanno usato un metodo di imaging innovativo per “vedere” il messaggio genetico che codifica questo frammento nei diversi campioni di cervello. Sembra che ci possa essere più HTT1a nei cervelli MH e MHG.

Questi dati sono super preliminari, quindi Jeff e il suo team li stanno ancora analizzando! Lo spirito di questo incontro è sempre stato quello di presentare dati precoci e incoraggiare il dialogo che promuove la ricerca sulla MH, quindi è fantastico quando gli scienziati condividono il lavoro in corso. Jeff ha ricordato ancora una volta l’incredibile generosità delle persone con MH e delle loro famiglie che sono fondamentali per tutta questa ricerca. Senza i cervelli che queste persone hanno donato alla scienza, nessuna di queste scoperte sarebbe possibile.

Esplorare la variabilità dei sintomi nei grandi set di dati sulla MH

L’ultima relatrice della sessione mattutina è stata Jingwen Yao. Jingwen ricerca come la MH influisca sulla comunità globale e come i sintomi possano differire tra le diverse popolazioni di persone in tutto il mondo. Ha osservato che, sebbene abbiamo modi per monitorare come la MH si sviluppa e peggiora, abbiamo bisogno di strumenti migliori per comprendere le differenze tra gli individui, non solo nei loro sintomi ma nel modo in cui i loro cervelli cambiano nel tempo.

Jingwen ha utilizzato i dati di grandi studi osservazionali che studiano le persone con MH nel tempo, tra cui Enroll-HD, PREDICT-HD e TRACK-HD. Questi studi seguono la natura e la tempistica dei sintomi che appaiono nel percorso MH di ogni partecipante. Jingwen ha applicato statistiche specializzate e modelli computerizzati ai dati di migliaia di partecipanti con MH. Ha esaminato diverse caratteristiche e classi di sintomi e ha raggruppato le persone in base al fatto che avessero principalmente sintomi di movimento, umore o pensiero.

Jingwen ha sottolineato che, pur non creando nuove informazioni come alcuni scienziati di laboratorio, organizzare queste informazioni può rivelare nuovi approfondimenti sui diversi sottotipi di MH e su come possiamo trattare e curare al meglio gli individui in percorsi diversi. Ha anche esaminato potenziali biomarcatori ed esiti — i modi in cui misuriamo la MH e l’efficacia dei potenziali trattamenti — per capire quanto bene catturino i diversi corsi della MH. Questo può darci indicazioni su chi potrebbe essere il miglior candidato per uno studio o un trattamento futuro. Man mano che i dati della comunità MH crescono e l’informatica diventa più potente, statistici esperti e scienziati computazionali come Jingwen sono fondamentali per interpretare i dati umani in un modo che consenta studi clinici migliori e più veloci e modi più specifici per misurare il successo.

A costo di sembrare ripetitivi, questa ricerca è possibile solo grazie a tutti coloro che si sono offerti volontari per partecipare agli studi osservazionali e ai loro familiari che li hanno sostenuti. Questi enormi set di dati sono così preziosi per i ricercatori come Jingwen per fornirci nuovi approfondimenti sulla MH.

Le origini dello sviluppo della MH

La sessione pomeridiana del Giorno 1 si è concentrata sulle normali funzioni della proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH., iniziando con un discorso di Sandrine Humbert. Sandrine studia gli effetti del cambiamento del gene MH nello sviluppo per vedere come potrebbe alterare la crescita e la salute di un embrioneEmbrione Primo stage nello sviluppo del bambino, quando é formato da sole poche cellule nelle fasi iniziali. Il suo gruppo ha studiato il tessuto di feti umani che portano il gene MH. Hanno scoperto cambiamenti che si verificano molti, molti anni prima che i sintomi appaiano, nella dimensione di alcune regioni cerebrali e nel modo in cui sono collegate.

Nei modelli murini di MH, il team di Sandrine si è concentrato sulla crescita e l’organizzazione degli strati di cellule nella corteccia. Questa grande regione del cervello contribuisce ai sintomi legati al pensiero e alla funzione nella MH. C’è un grande fascio di assoni, le lunghe parti filiformi dei neuroni, che permettono ai lati sinistro e destro del cervello di comunicare. Questo fascio e le cellule con cui entra in contatto mostrano diversi modelli di crescita e comunicazione nello sviluppo precoce nei topi con MH.

Il laboratorio di Sandrine ha anche dimostrato che la somministrazione di un farmaco correttivo durante una finestra precoce dello sviluppo nei giovani topi può invertire alcuni dei deficit di crescita, struttura e comunicazione visti nei neuroni MH. Questo non è inteso come un trattamento, ma come un modo per mostrare l’importanza di questi percorsi di sviluppo precoci.

Dato che così tante terapieTerapie Trattamenti sperimentali attuali si concentrano sulla riduzione della huntingtina, Sandrine studia anche la proteina huntingtinaProteina huntingtina Proteina prodotta dal gene della MH. stessa e come diverse parti dell’impalcatura cellulare, che ne mantengono la forma e la struttura, cambiano quando la huntingtina viene rimossa. I suoi dati indicano un ruolo importante per la huntingtina nell’assemblaggio di gruppi di proteine che modellano i neuroni e consentono il movimento di importanti mattoni all’interno delle cellule, specialmente durante lo sviluppo. Ha sottolineato che speriamo infine di trattare la MH il prima possibile, e comprendere i primi cambiamenti cerebrali che si verificano può informare su come e quando intervenire.

Le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH extra potrebbero essersi evolute come un vantaggio?

Il discorso successivo è stato di Peg Nopoulos, che studia la MH nei giovani e negli individui a rischio. Nonostante gli effetti dannosi del gene MH, Peg ha dimostrato che lunghezze maggiori delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH potrebbero avere benefici durante lo sviluppo del cervello. Peg pensa alla HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa in modo diverso da molti altri: il suo modello è che ci siano benefici nell’avere la HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa nelle prime fasi della vita, ma il vantaggio svanisce nel tempo. Ipotizza che questo beneficio iniziale potrebbe essere il motivo per cui l’evoluzione ha permesso al cambiamento genetico della MH di persistere.

Per indagare su questa ipotesi, Peg studia la MH nei bambini e nei giovani adulti. Peg gestisce questi programmi da molti anni, inclusi i programmi Kids-HD e Change-HD, che hanno studiato ragazzi dai 6 ai 18 anni a rischio di MH, con studi di follow-up fino ai 30 anni.

Poiché coloro che sono a rischio di MH hanno una probabilità del 50/50 di avere il gene MH, questo gruppo di partecipanti allo studio includeva controlli e individui con MH. Tutti vengono monitorati nel corso di molti anni. I test genetici vengono eseguiti solo a scopo di ricerca e né i partecipanti né i ricercatori conoscono lo stato genetico di alcun individuo.

(Anonimamente) conoscere il numero di CAG dei partecipanti con MH permette a Peg e al suo team di prevedere quando diversi gruppi potrebbero iniziare a mostrare i sintomi. Quindi il team può mappare come i segni e i sintomi della MH si evolvono nel tempo, incluse le abilità di pensiero e i cambiamenti nella struttura cerebrale.

I dati hanno confermato la loro ipotesi: i partecipanti positivi al gene MH sembravano avere qualche beneficio in questa fase iniziale della vita, come misurato dai test di pensiero, dall’imaging cerebrale e dalla mappatura dei circuiti cerebrali. Alcuni dati preliminari suggeriscono che questi effetti potrebbero verificarsi nel primo anno di vita, con somiglianza o addirittura beneficio rispetto al gruppo di controllo fino a 20 anni prima dell’esordio previsto. Questo traguardo dei 20 anni è un punto di flesso chiave in cui sembrano apparire i deficit del gene MH.

Successivamente Peg ha parlato del perché questo potrebbe essere accaduto nell’evoluzione. Gli scienziati che studiano la biologia evolutiva credono che geni come l’HTT con codice di lettere del DNA ripetuto possano essere vantaggiosi, agendo come manopole di sintonizzazione per diversi tratti. I problemi sembrano sorgere principalmente con l’invecchiamento. Peg paragona questo ad avere una squadra di costruzione con troppi costruttori e non abbastanza persone che fanno riparazioni. All’inizio le cose sembrano andare molto bene, con molta costruzione, ma senza una buona manutenzione, l’edificio inizia a deteriorarsi.

L’idea che la MH abbia una base evolutiva può essere un argomento sensibile, ma la potente esposizione di Peg e il cameratismo tra i ricercatori hanno alleggerito l’atmosfera, con i partecipanti che scherzavano sul fatto che i CAG extra conferissero non solo benefici cognitivi precoci, ma anche un bell’aspetto.

HAP40: un partner costante della HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15

Successivamente abbiamo ascoltato Erich Wanker che studia la proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 — cosa fa e come funziona nella cellula. Erich e il suo team si sono concentrati sulla comprensione di una proteina che collabora con l’HTT, nota come HAP40, per capire la sua influenza sull’HTT in salute e in malattia. Quando estraggono l’HTT dalle cellule, vedono sempre comparire la HAP40, strettamente legata. Questo non cambia quando le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH aumentano e la proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 diventa espansa.

Erich e il suo team hanno catturato immagini nelle cellule e hanno visto che HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 e HAP40 stavano sempre insieme vicino al nucleo cellulare, dove è conservato tutto il DNA. Questa regione contiene gran parte dei macchinari per produrre ed elaborare le molecole proteiche, il che era intrigante. Successivamente, hanno creato cellule senza alcuna HAP40 e hanno visto che i livelli di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 diminuivano significativamente. Erich era anche desideroso di saperne di più sulla relazione tra HAP40 e HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15: sembra che la HAP40 sia SEMPRE attaccata all’HTT e quando la HAP40 viene rimossa, l’HTT ne risente.

Hanno usato uno speciale tag emettitore di luce per effettuare misurazioni dettagliate della forma dell’HTT. Quando la HAP40 non c’era, l’HTT aveva una forma diversa e si legava a partner diversi, suggerendo che la HAP40 sia importante per mantenere l’HTT funzionante correttamente. Infine, il team di Erich ha dimostrato che la rimozione della HAP40 nei neuroni rovina la loro capacità di rilevare e rimuovere i rifiuti della cellula. Di conseguenza, la squadra di pulizia inizia a scaricare l’HTT in eccesso all’esterno delle cellule.

Erich ha avvertito gli scienziati che studiano la huntingtina e la sua riduzione di pensare a HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 e HAP40 come a un pacchetto unico.

I risultati di AMT130 di uniQure e l’uso di bracci di confronto esterni nelle malattie rare

La sessione successiva comprendeva discorsi su studi clinici in corso o imminenti. Per prima cosa, Sarah Tabrizi, una gigantessa nel campo dello sviluppo di farmaci per la MH, ha parlato di come possiamo confrontare i dati degli studi osservazionali (che coinvolgono partecipanti che non hanno ricevuto alcun farmaco) con i dati dei partecipanti agli studi di farmaci sperimentali. Dato il recente fermento intorno allo studio di terapia genica di uniQure, ha voluto spiegare perché questo tipo di “braccio di controllo esterno” è importante negli studi clinici sulle malattie rare.

Sarah ha spiegato che quando non ci sono moltissimi potenziali partecipanti allo studio, e una malattia è grave e ha pochi trattamenti, potrebbe non essere sempre possibile o etico condurre studi in cui le persone devono assumere un placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona. per lungo tempo o sottoporsi a una procedura invasiva “fittizia”. Negli ultimi anni, le agenzie regolatorie come la FDA negli USA o l’EMA in Europa hanno permesso ad alcuni studi sulle malattie rare di somministrare il farmaco a tutti i partecipanti e di confrontarli con persone esterne allo studio che sono state semplicemente seguite nel tempo.

Nei casi in cui ciò è consentito, le agenzie regolatorie spesso richiedono molteplici e rigorose analisi dei dati per assicurarsi che i benefici non siano semplicemente dovuti a un effetto placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona. — il fenomeno per cui i partecipanti allo studio possono migliorare anche se non ricevono un farmaco. Negli studi sulla MH, c’è un noto effetto placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona., specialmente nei primi 18 mesi di test di un farmaco. C’è qualcosa nel semplice fatto di partecipare a uno studio clinicostudio clinico Esperimenti accuratamente progettati per rispondere a quesiti specifici sugli effetti di un farmaco sull’uomo. che porta a un certo livello di rallentamento del declino o miglioramento. Sarah esorta le aziende tra il pubblico a considerare questo aspetto nella progettazione dei loro studi e nell’analisi dei dati.

Sarah ha sottolineato che gli sponsor (le aziende che conducono studi sulla MH) dovrebbero interfacciarsi con le agenzie governative presto, spesso e con progetti di studio rigorosi e dati di qualità, per avere le migliori possibilità di utilizzare questi tipi di bracci di “controllo esterno”. Fortunatamente, il campo della MH dispone di studi rigorosi come Enroll-HD che, in teoria, possono supportare questo approccio.

Decenni di lavoro preclinico hanno portato allo studio di uniQure su AMT-130, una terapia genica somministrata una sola volta tramite un intervento chirurgico al cervello. È progettata per ridurre sia l’HTT normale che quella espansa nelle cellule cerebrali. Sarah ha passato in rassegna alcuni degli ultimi dati dello studio. Ha sottolineato che lo studio è in corso: abbiamo visto dati fino a 3 anni, ma i partecipanti saranno seguiti per 5 anni e forse molto più a lungo. Una parte dello studio prevedeva un piccolo gruppo sottoposto a chirurgia “fittizia” — non hanno ricevuto alcun farmaco. Poiché parte di questo gruppo ha ricevuto il farmaco o ha lasciato lo studio dopo un anno, non si è rivelato un ottimo gruppo di confronto, e il design pone anche una sfida etica.

Sarah sta ora spiegando l’attento processo attraverso il quale uniQure (con il contributo di scienziati, statistici e regolatori) ha deciso i dati e le analisi da utilizzare per confrontare le persone che hanno ricevuto AMT-130 con le persone che hanno partecipato a studi osservazionali come Enroll-HD. Un metodo statistico rigoroso, chiamato propensity score matching, può essere utilizzato per aiutare a bilanciare i dati degli studi sui farmaci sperimentali con gli studi osservazionali, in modo che i gruppi possano essere confrontati più equamente.

Riesaminando i dati a 3 anni da quando i partecipanti hanno ricevuto AMT-130 e confrontandoli con i dati del controllo esterno, Sarah osserva che i gruppi iniziano davvero a separarsi a questo punto temporale, con i partecipanti allo studio che migliorano in un modo che va oltre l’effetto placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona.. Nota che ci sono partecipanti con MH che, dopo aver ricevuto AMT-130, sono stati in grado di tornare al lavoro. Sebbene questo sia puramente aneddotico (non è qualcosa che può essere misurato scientificamente), è qualcosa che non ha mai osservato prima nella sua esperienza come medico della MH.

Allo stesso tempo, i livelli di NfL, un marcatore di neuroni danneggiati, sono diminuiti nelle persone che hanno ricevuto AMT-130, il che potrebbe significare che il cervello è più protetto. In genere, ci saremmo aspettati che aumentassero significativamente nello stesso arco di tempo.

È importante notare che queste osservazioni sono state viste in un gruppo molto piccolo di persone che hanno ricevuto AMT-130, e che i dati a 4 e 5 anni porteranno più informazioni. Tuttavia, Sarah è ottimista sul fatto che questo sia un passo avanti per la MH, dimostrando che un trattamento efficace è possibile. Sottolinea che i confronti esterni differiscono dai veri gruppi placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona., rendendo i dati di uniQure difficili da interpretare e potenzialmente meno impattanti. Tuttavia, ci sono serie questioni etiche con gli studi che chiedono ai partecipanti di sottoporsi a un intervento chirurgico invasivo e potenzialmente ricevere un placeboPlacebo Un placebo è un farmaco fittizio che non contiene principi attivi. L’effetto placebo è un effetto psicologico che induce la gente a sentirsi meglio, anche se sta prendendo una pillola che non funziona..

Questo discorso ha chiarito alcuni punti sul confronto di set di dati disparati e ha sollevato importanti questioni sul rigore scientifico e sull’etica.

Origami Therapeutics: Ridurre la Huntingtina pulendo i rifiuti

La prossima è stata Beth Hoffman di Origami Therapeutics. Questa azienda sta producendo un farmaco che potrebbe essere assunto come pillola ed è progettato per ridurre solo la proteina HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa inviandola nel cestino dei rifiuti della cellula. Origami ha effettuato ampi “screening” di molti potenziali farmaci per vedere se potessero aiutare a eliminare i dannosi accumuli di huntingtina e per assicurarsi che i farmaci non fossero direttamente tossici per le cellule. Poi hanno testato i loro migliori candidati in modo più rigoroso in modelli animali di MH.

L’azienda si concentra sull’autofagia, un sistema che consente alle cellule di catturare e smaltire materiale indesiderato, danneggiato o dannoso. Questo sistema è interrotto nella MH e Origami ha identificato un potenziale farmaco chiamato ORI-003 che sembra aiutare a ripristinarlo. Il team di Beth ha testato ORI-003 in modelli cellulari e murini di MH e ha visto cambiamenti positivi nella salute cellulare e una diminuzione dell’accumulo di HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 dannosa nel cervello del topo. Sembra mirare sia alla huntingtina a lunghezza intera che ad alcuni frammenti più piccoli che potrebbero essere più dannosi.

Come passo successivo, Origami spera di continuare i test sugli animali in preparazione per futuri studi clinici sulla sicurezza, che potrebbero iniziare già tra 18 mesi, se i risultati aggiuntivi e i finanziamenti lo permetteranno.

LoQus23 Therapeutics: Inibire MSH3 come trattamento per la MH

Successivamente, abbiamo ascoltato Caroline Benn di LoQus23, un’azienda che sta sviluppando una piccola molecola per colpire MSH3. MSH3 è un modificatore genetico della MH, il che significa che la sua “ortografia” genetica e le sue azioni possono cambiare quando iniziano i sintomi della MH. È coinvolto nella riparazione del DNA ed è noto per svolgere un ruolo nell’instabilità somatica — la continua espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH nel tempo che può innescare danni cellulari e portare a un esordio più precoce della MH.

Si spera che il blocco di MSH3 con un farmaco ritardi l’esordio della MH. Caroline ha anche notato i vantaggi dello sviluppo di piccole molecole per la MH: possono essere assunte per via orale, raggiungere le cellule in tutto il corpo e il cervello, possono essere regolate per la dose migliore e interrotte se necessario.

Questa è la prima volta che LoQus (o qualsiasi azienda!) mostra dati in vivo (animali) da un farmaco reale che mira a MSH3. Si chiama LQT-2011 e dimostrano che limita l’attività di MSH3 e dei suoi partner, entra nel cervello dei topi MH e, cosa più importante, rallenta l’espansione delle ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH. LoQus ha sviluppato un farmaco migliorato di nuova generazione chiamato LQT-23 che si comporta in modo simile o migliore, e si stanno muovendo verso la clinica nel prossimo futuro!

Latus Bio: Far progredire una medicina genetica per la MH

L’ultima azienda che abbiamo ascoltato è stata Latus Bio, con una presentazione di Jang-Ho Cha. Latus sta sfruttando una tecnologia innovativa sviluppata nel laboratorio di Bev Davidson, che utilizza virus innocui per consegnare farmaci a diverse parti del corpo, incluso il cervello. Per il loro programma MH, Latus sta sviluppando una terapia genica da consegnare tramite uno di questi nuovi virus in grado di raggiungere le parti profonde del cervello. Nel virus sarà confezionato un farmaco che mira a MSH3 e riduce i livelli di questa proteina.

Questo è simile a quello che sta facendo Loqus23 (mirare a MSH3) ma con un approccio diverso: una somministrazione una tantum nel cervello, piuttosto che una pillola da assumere giornalmente o settimanalmente. Il sofisticato virus che hanno sviluppato è stato testato in diversi modelli animali, inclusi i primati, e hanno dimostrato che può raggiungere strutture cerebrali importanti per la MH e consegnare il suo carico. Con la progettazione di farmaci è molto importante evitare effetti collaterali genetici non intenzionali che potrebbero causare danni oltre la MH. Per ridurre MSH3, Latus ha progettato un micro RNARNA Sostanza chimica, simile al DNA, che produce molecole messaggere che le cellule usano come copie di lavoro dei geni quando sintetizzano proteine. (miRNA) che mira esclusivamente a MSH3, suggerendo che gli effetti “fuori bersaglio” dovrebbero essere minimi.

Hanno cercato di vedere come il loro farmaco influisse sull’instabilità somatica, il processo attraverso il quale le ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH possono allungarsi nel tempo in alcune cellule del corpo. Più farmaco usavano, più MSH3 veniva ridotto e maggiore era la riduzione dell’instabilità somatica che vedevano — buone notizie! Sono stati in grado di dimostrarlo in diversi modelli animali, il che è incoraggiante mentre Latus si prepara a condurre presto uno studio clinicostudio clinico Esperimenti accuratamente progettati per rispondere a quesiti specifici sugli effetti di un farmaco sull’uomo. con questo farmaco (speriamo!).

Hanno modellato quale beneficio questo potrebbe avere per mantenere i neuroni sani e i risultati sono incoraggianti. Questa modellazione li aiuterà a capire esattamente quanto virus dovrebbero somministrare e quali persone con MH (cioè a quale età e con quale numero di CAG) potrebbero essere i migliori candidati per riceverlo negli studi iniziali. Sebbene gli studi clinici siano spesso progettati per ottenere risposte il più rapidamente possibile in un particolare sottogruppo di persone con MH, la modellazione di Latus suggerisce che le persone in molti stadi della MH potrebbero beneficiare del loro farmaco.

Incredibilmente, Latus prevede di presentare una IND entro la fine del terzo trimestre di quest’anno! Questo tipo di domanda significa che stanno comunicando con la FDA e si stanno preparando per uno studio clinicostudio clinico Esperimenti accuratamente progettati per rispondere a quesiti specifici sugli effetti di un farmaco sull’uomo. per iniziare a testare questo farmaco nelle persone.

Sintonizzati domani!

Questo conclude il Giorno 1 al Simposio Biennale Milton Wexler HD 2026. Ma buone notizie! Ci sono altri 2 giorni di discorsi in arrivo, quindi resta sintonizzato per altri aggiornamenti sulla ricerca più recente nel campo della MH.

Sintesi dei punti salienti:

• La ricerca sulla MH è sempre più focalizzata sulle fasi iniziali della malattia. Anne Rosser ha evidenziato i progressi nella comprensione della progressione della MH lungo tutto l’arco della vita, insieme alla sfida di misurare i cambiamenti sottili abbastanza bene da testare terapieTerapie Trattamenti preventive.
• Il tessuto cerebrale umano sta rivelando la complessità della MH. Gli studi hanno collegato i modelli di perdita di cellule cerebrali con diversi sintomi e hanno suggerito che la patologia TDP-43 potrebbe contribuire alla malattia in alcune persone, sottolineando che la MH non si verifica in isolamento biologico.
• Gli scienziati stanno collegando l’espansione somatica delle CAG con forme potenzialmente dannose di huntingtina. I dati preliminari sul cervello umano suggeriscono che il trascritto HTT1a possa essere aumentato nella MH, supportando, ma non ancora provando, i risultati dei modelli murini.
• Nuovi approfondimenti sulla normale biologia della huntingtina potrebbero influenzare le strategie di trattamento. I discorsi hanno esplorato gli effetti sullo sviluppo del gene MH, i possibili effetti nella prima infanzia di ripetizioni CAGRipetizioni CAG Tratto di DNA all’ inizio del gene della MH, che contiene la sequenza CAG ripetuta molte volte, ed é lungo in maniera anomala nelle persone che svilupperanno la MH più lunghe e la stretta relazione tra HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 e il suo partner HAP40.
• La pipeline terapeutica continua a diversificarsi. Gli aggiornamenti hanno spaziato da AMT-130 e le sfide dei confronti con controlli esterni, agli approcci che mirano alla HTTHTT Una abbreviazione per il gene che causa la malattia di Huntington. Lo stesso gene é chiamato HD e IT-15 espansa e a MSH3, incluse piccole molecole e terapieTerapie Trattamenti geniche che si muovono verso la sperimentazione clinica.