Intrusi nel cervello: cosa rivela un modello suino sulle cellule immunitarie nella MH

Quando la maggior parte delle persone immagina gli scienziati che fanno esperimenti in laboratorio, pensa a topi nei labirinti o a cellule che crescono in capsule di Petri. Ma per patologie complesse come la malattia di Huntington (MH), questi modelli semplici non sempre riescono a catturare ciò che accade all’interno del cervello umano. Per colmare questa lacuna, i ricercatori della Jinan University, guidati dal dottor Sen Yan, si sono rivolti a un organismo modello meno convenzionale, il cui cervello somiglia più da vicino al nostro: il maiale! Utilizzando un modello suino di MH geneticamente modificato, il team ha monitorato come i diversi tipi di cellule cerebrali cambiano nel corso della malattia. Hanno individuato molte somiglianze tra il cervello suino e quello umano affetto da MH che non si riscontrano nei topi. Inoltre, la loro analisi ha scoperto un intruso del sistema immunitario che potrebbe attaccare le cellule cerebrali: la cellula T citotossica.

Dai maiali ai pazienti

Potrebbe sembrare insolito, ma gli scienziati utilizzano i maiali per compiere entusiasmanti progressi nella ricerca biomedica. Poiché gli organi dei suini sono anatomicamente simili per dimensioni e struttura ai nostri, possono essere particolarmente utili per studiare le malattie umane. In questo studio, il dottor Yan e il suo team si sono concentrati su una domanda specifica: come cambiano le popolazioni di cellule cerebrali in un modello suino di MH e come si confrontano questi cambiamenti con quanto si osserva nelle persone affette da MH?

Il cervello è un organo complesso che contiene molti tipi diversi di cellule. I neuroni ricevono spesso la massima attenzione nella ricerca sulla MH perché trasmettono segnali elettrici e sono le cellule primarie che vanno perdute nella malattia. Ma anche molti altri tipi di cellule cambiano di numero con il progredire della patologia. Ad esempio, le cellule di supporto dei neuroni chiamate astrociti e le cellule immunitarie del cervello chiamate microglia spesso diventano più abbondanti e passano a un insolito stato “attivato”. Questi cambiamenti fanno parte di un processo chiamato neuroinfiammazione, che avviene quando la microglia e gli astrociti iniziano a rispondere ai neuroni danneggiati durante la malattia.

Il dottor Yan e il suo team hanno prima studiato come queste popolazioni cellulari cambiavano nel cervello del maiale affetto da MH. Hanno trovato somiglianze sorprendenti con il cervello umano, alcune delle quali non erano state osservate nei modelli murini di MH. Questo è entusiasmante perché suggerisce che i maiali potrebbero catturare meglio i cambiamenti chiave legati alla malattia che si verificano nella MH. Come previsto, hanno osservato una perdita di neuroni nello striato, la principale regione cerebrale colpita dalla MH, insieme a un aumento delle cellule di supporto come gli astrociti. Ma un dato che è emerso davvero è stata la presenza di cellule T citotossiche, cellule del sistema immunitario che normalmente non hanno accesso al cervello.

Amico o nemico?

Le cellule T citotossiche sono i pezzi grossi del tuo sistema immunitario, responsabili dell’eliminazione delle cellule anomale, come quelle tumorali o quelle infettate da un virus. Nonostante il loro nome spaventoso, queste cellule sono assolutamente fondamentali per il tuo benessere. Infatti, senza le cellule T citotossiche, anche un semplice raffreddore sarebbe fatale. In questo senso, le cellule T citotossiche sono come assassini amichevoli che eliminano le cellule traditrici del tuo corpo. Tuttavia, data la loro letalità, devono essere strettamente limitate e raramente è loro permesso di entrare nel cervello. I neuroni, il bene più prezioso del cervello, non possono dividersi o sostituirsi, quindi qualsiasi fuoco accidentale proveniente dalle cellule T potrebbe causare danni permanenti.

Considerando che alle cellule T citotossiche è normalmente impedito l’ingresso nel cervello, il team del dottor Yan è rimasto sorpreso nel trovarle nel cervello del maiale con MH. A un esame più attento, questi assassini amichevoli non sembravano così amichevoli. Venivano spesso trovati accanto ai neuroni e producevano attivamente proteine utilizzate per uccidere altre cellule. I ricercatori hanno condotto ulteriori indagini biochimiche scoprendo che le cellule T non agivano come lupi solitari, ma piuttosto come una squadra coordinata di assassini. In altre parole, erano armate e pericolose mentre si mescolavano ai neuroni civili: una ricetta per il disastro!

Le cellule T citotossiche non sono normalmente in grado di entrare nel cervello, quindi come facevano a penetrarvi? In condizioni normali, il cervello è protetto dalle cellule immunitarie periferiche, come le cellule T citotossiche, da una struttura chiamata barriera emato-encefalica. La barriera emato-encefalica è come un muro gigante attorno a tutti i vasi sanguigni del cervello che impedisce alle cellule immunitarie di entrarvi, a meno che non siano invitate. E questo ha posto una domanda chiave: chi stava invitando queste cellule T nel cervello? Il team si è concentrato sulla microglia, la cellula immunitaria residente nel cervello. È noto che esse producono segnali che forniscono alle cellule T una sorta di licenza molecolare per entrare nel cervello. Tuttavia, queste licenze vengono solitamente concesse solo durante le emergenze per combattere le infezioni cerebrali.

Chi ha lasciato aperta la porta d’ingresso?

I ricercatori hanno analizzato i segnali rilasciati dalla microglia che potrebbero fungere da licenza per l’ingresso delle cellule T. Hanno identificato un segnale chiamato CCL8 in circolazione, che è ben noto per attirare le cellule T nel cervello. Per dare seguito a questa scoperta, si sono rivolti a modelli murini di MH, che non mostrano l’ingresso di cellule T nel cervello. Gli scienziati hanno scoperto che quando le cellule cerebrali dei topi con MH venivano modificate geneticamente per produrre CCL8, le cellule T iniziavano improvvisamente a comparire nei loro cervelli.

Inoltre, la comparsa di queste cellule T sembrava peggiorare la perdita di neuroni nel cervello del topo. Questi esperimenti hanno fornito ulteriori prove del fatto che la CCL8 stava aprendo la porta alle cellule T citotossiche e che questo processo poteva accelerare la MH nei modelli animali.

Per verificare se questo percorso potesse essere un bersaglio terapeutico, hanno utilizzato anticorpi per legare e neutralizzare la CCL8 in un modello murino. Questo trattamento ha invertito l’ingresso delle cellule T nel cervello del topo, chiudendo di fatto la porta alle cellule T citotossiche. Sebbene questo non fosse l’obiettivo principale del presente studio, indica potenziali vie terapeutiche per la ricerca futura.

Una nuova prospettiva sulla malattia?

Questo studio solleva alcune importanti domande senza risposta. Una domanda è perché la microglia stia rilasciando CCL8, attirando nel cervello cellule T citotossiche potenzialmente pericolose. Gli scienziati non hanno indagato direttamente su questo punto, ma una possibilità è che la proteina huntingtina extra-lunga prodotta nelle cellule cerebrali delle persone con MH venga identificata erroneamente come estranea dal sistema immunitario, scatenando una risposta infiammatoria. Un’altra possibilità è che, poiché le cellule T producono la proteina huntingtina espansa proprio come le cellule cerebrali, la mutazione della MH potrebbe alterare il loro comportamento. In questa fase iniziale, tuttavia, la causa esatta non è chiara.

Una seconda domanda è se questo percorso possa essere un bersaglio per la terapia. Sebbene gli esperimenti del team sui topi abbiano dimostrato che il blocco della CCL8 riduceva l’ingresso delle cellule T nel cervello e questo diminuiva il danno neuronale, questi risultati sono ancora preliminari. Inoltre, non è noto se un approccio simile funzionerebbe negli esseri umani. Con ottimismo, tuttavia, vale la pena notare che esistono attualmente molti inibitori della CCL8 utilizzati per trattare l’HIV e alcuni tipi di cancro. Come per molte scoperte iniziali, sono necessari ulteriori lavori per confermare se il blocco della CCL8 riduca l’ingresso delle cellule T nel cervello, o anche se le cellule T siano distruttive nel cervello umano affetto da MH.

Infine, questo studio ci ricorda che il modo in cui modelliamo una malattia modella ciò che siamo in grado di vedere e ciò che potremmo perdere. Rivolgendosi ai maiali, i ricercatori hanno scoperto un nuovo strato di biologia che potrebbe aiutare a definire il ruolo del sistema immunitario nella MH. Modelli che rispecchiano meglio il cervello umano sono un passo importante per trasformare bersagli promettenti in trattamenti.

Riassunto

• Gli scienziati hanno utilizzato un modello suino della malattia di Huntington per mappare come cambiano le popolazioni di cellule cerebrali nel corso della malattia.
• I maiali hanno mostrato modelli che somigliano più da vicino al cervello umano rispetto ai tradizionali modelli murini.
• Come previsto, i neuroni sono andati perduti e le cellule di supporto come gli astrociti e la microglia sono aumentate.
• I ricercatori hanno anche trovato qualcosa di inaspettato: cellule T citotossiche “intruse” all’interno del cervello, che producevano proteine in grado di danneggiare i neuroni.
• Le cellule immunitarie del cervello (microglia) rilasciavano un segnale chiamato CCL8, reclutando efficacemente le cellule T nel cervello.
• Quando gli scienziati hanno modificato le cellule cerebrali dei topi per produrre CCL8, le cellule T sono entrate nel cervello e hanno peggiorato la perdita di neuroni, suggerendo che questo percorso potrebbe accelerare la malattia.
• Il blocco della CCL8 ha ridotto l’ingresso delle cellule T, suggerendo una possibile strategia terapeutica, sebbene siano necessari ulteriori lavori per capire se questo si applichi alle persone.