Rapporto CHDI: Giorno 1

Nel primo dei nostri rapporti quotidiani dal meeting annuale di CHDI sulle terapie per l’HD a Palm Springs, riportiamo le strategie per disattivare il gene dannoso e far comunicare le cellule cerebrali in modo più efficace.

Il fulcro del meeting sulle terapie di CHDI sono tre giorni di presentazioni scientifiche da parte di scienziati di fama mondiale che lavorano per trovare trattamenti efficaci. Queste presentazioni hanno riguardato un’ampia selezione di diversi approcci alla comprensione e al trattamento dell’HD. Gli argomenti del primo giorno, martedì 8 febbraio, sono stati ‘Riduzione dei livelli di Huntingtina come approccio terapeutico’ e ‘Disfunzione neuronale precoce’.

Progressi nel silenziamento dell’Huntingtina

Il gene HD espanso anomalo è la causa principale di tutti i problemi della malattia. Il gene dice a tutte le cellule del corpo di produrre una forma anomala di una proteina chiamata huntingtina. Le proteine sono le macchine che consentono alle cellule di funzionare, ma la proteina huntingtina anomala, definita ‘huntingtina mutante’, è dannosa per le cellule e le fa funzionare male e alla fine morire. Se potessimo sbarazzarci della proteina dannosa, ci sono buone probabilità che potremmo rallentare la malattia o addirittura prevenire il danno.

Non possiamo riparare direttamente il problema del gene nel cervello delle persone, ma gli scienziati possono progettare speciali sostanze chimiche mirate che entrano nelle cellule e dicono loro di ignorare il messaggio che normalmente le indurrebbe a produrre la proteina HD. Il gene anomalo è ancora lì, ma le molecole mirate ‘silenziando’ il suo messaggio in modo che le cellule producano meno della proteina dannosa. Questa tecnica di ‘silenziamento genico’ è uno dei modi più promettenti per attaccare l’HD. Infatti, il Chief Scientific Officer di CHDI, Robert Pacifici, ha rivelato nel suo discorso di apertura che CHDI aspira a spendere il 50% delle proprie risorse per il silenziamento dell’huntingtina, rendendola la sua massima priorità.

Diversi gruppi di ricercatori stanno lavorando in parallelo su diverse tecniche per ridurre i livelli di una proteina specifica, tra cui ‘RNA Interference (RNAi)’ e ‘antisense oligonucleotides (ASOs)’. Questi sono tipi leggermente diversi di sostanze chimiche mirate e non sappiamo ancora quale sarà il migliore per silenziare il gene.

Prima di considerare la possibilità di disattivare la proteina huntingtina mutante, dobbiamo capire se ci sono problemi associati a questo approccio. Scott Zeitlin dell’Università della Virginia ha considerato quanta huntingtina è necessaria per mantenere le cellule sane. Tutti hanno due copie del gene dell’huntingtina: una dalla madre e una dal padre. Il gruppo di Zeitlin è stato uno dei tre a metà degli anni ’90 a creare topi senza alcun gene dell’huntingtina. Questi topi sono morti prima di nascere, dimostrando che l’huntingtina è molto importante durante lo sviluppo di un organismo. Ma cosa succede dopo la nascita del topo: l’huntingtina è ancora importante? I dati preliminari suggeriscono di sì e il gruppo di Zeitlin ha sviluppato nuovi topi che gli consentono di controllare attentamente la quantità di huntingtina che producono. Il primo di questi topi è appena nato e nei prossimi mesi dovrebbe essere in grado di usarli per scoprire esattamente quanta huntingtina è necessaria per mantenere i topi sani.

Karen Chen lavora su una malattia completamente diversa: l’atrofia muscolare spinale (SMA), quindi perché parlava a una conferenza sulle terapie per l’HD? Ebbene, come l’HD, la SMA è causata da una singola mutazione genetica ed è anche una malattia neurodegenerativa, il che significa che i neuroni funzionano male e muoiono prematuramente. Anche i ricercatori sulla SMA sono entusiasti delle tecniche che possono attivare o disattivare i singoli geni.

La SMA Foundation ha ottenuto risultati incoraggianti da studi su animali per alterare i livelli di proteine nella SMA. Hanno anche discusso con le agenzie governative che regolano le licenze dei farmaci e sono ottimisti sul fatto che una sperimentazione umana sull’alterazione dei livelli di proteine nella SMA possa essere avviata entro la fine del 2011. Avere studi come questo già in corso renderà più facile l’inizio degli studi sull’HD una volta che le tecniche e i trattamenti saranno stati perfezionati.

C’è un mito secondo cui le aziende farmaceutiche non sono interessate a lavorare su trattamenti per l’HD perché è troppo raro o troppo difficile da trattare. La presenza di Andreas Weiss a questa conferenza lo ha smentito, perché dirige un team di ricerca sull’HD presso Novartis, una delle più grandi aziende farmaceutiche del mondo. Novartis lavora sull’HD da diversi anni e ha fatto progressi impressionanti. Stanno lavorando allo sviluppo di trattamenti che riducano i livelli di huntingtina, ma capiscono che essere in grado di misurare i livelli di huntingtina sarebbe incredibilmente utile, al fine di scegliere i farmaci migliori e verificare se funzionano. Il team di Weiss ha sviluppato un modo accurato per misurare l’huntingtina in base al modo in cui riflette la luce. Queste tecniche saranno davvero utili per l’intera comunità di ricerca sull’HD ed è fantastico sapere che le risorse di aziende come Novartis sono focalizzate sulla ricerca di trattamenti per l’HD.

Questa conferenza include diverse presentazioni scientifiche da parte di membri senior dello staff di CHDI, che forniscono aggiornamenti sui loro sforzi coordinati. Doug Macdonald è il direttore della scoperta di farmaci di CHDI e ha guidato il suo lavoro di silenziamento dell’huntingtina in collaborazione con molti laboratori diversi in tutto il mondo. CHDI sta supportando diverse tecniche di riduzione dell’huntingtina in parallelo, per vedere il più rapidamente possibile quale tecnica è la migliore e la più sicura. Diversi team hanno avuto successo nel disattivare il gene negli animali, producendo non solo livelli inferiori di huntingtina, ma anche miglioramenti nelle cellule e nei sintomi. I progressi nella progettazione di farmaci e le tecnologie che consentono di pompare i farmaci direttamente nel cervello sono sulla buona strada per superare i problemi relativi al raggiungimento dei farmaci nelle parti del cervello in cui sono necessari. Infine, Macdonald ha accennato al successo verso lo sviluppo di nuove tecniche di scansione cerebrale che potrebbero eventualmente dirci quanta huntingtina anomala è presente nel cervello dei pazienti con HD. Scansioni come questa sono state utili in altre malattie come l’Alzheimer. Chiaramente gli sforzi di silenziamento dell’huntingtina di CHDI stanno facendo eccellenti progressi.

Comunicazione neuronale nell’HD

I neuroni sono cellule cerebrali che comunicano tra loro con messaggi chimici. Queste cellule sono quelle che consentono al nostro cervello di funzionare e sono le cellule che vengono perse nell’HD. I neuroni non interagiscono in modo casuale, comunicano tra loro in siti molto specifici chiamati ‘sinapsi’. Una sinapsi è una piccola connessione tra due neuroni: in generale, possono comunicare con altre cellule solo tramite queste connessioni cablate.

È noto che il processo di comunicazione tra i neuroni è alterato nell’HD. Lynn Raymond dell’Università della British Columbia ha discusso il suo lavoro cercando di capire come le cellule cerebrali sono sovraeccitate nell’HD. Troppa comunicazione chimica tra i neuroni potrebbe causarne la morte precoce. Il lavoro nel laboratorio di Raymond e in altri ha dimostrato che nei topi modello HD c’è troppa comunicazione attraverso un gruppo specifico di canali che trasmettono messaggi alle sinapsi tra i neuroni. Sorprendentemente, esistono farmaci che potrebbero correggere selettivamente i problemi che ha descritto. Un farmaco, la Memantina, è approvato per l’uso nella malattia di Alzheimer e, quando somministrato a topi HD a basse dosi, ha corretto la sovraeccitazione che ha visto nei topi. Il suo laboratorio continua a lavorare per comprendere i dettagli del processo, nella speranza di identificare ulteriori modi per interferire con il processo.

Quindi ci sono differenze nel modo in cui i neuroni segnalano tra loro, ma perché? Don Faber dell’Albert Einstein College of Medicine ha presentato il lavoro del suo gruppo cercando di capire come la comunicazione neuronale viene modificata nell’HD. Usando un farmaco chiamato retigabina, che è attualmente in fase di sperimentazione sugli esseri umani con epilessia, ha scoperto di poter correggere parti importanti della comunicazione neuronale nei neuroni di topi HD. Insieme a CHDI, sta pianificando esperimenti per vedere se questo farmaco migliora i sintomi dei topi.

Poiché l’HD causa problemi di movimento, molte persone sono interessate a studiare le parti del cervello che controllano il movimento. Michael Orth, dell’Università di Ulm, è interessato a una parte del cervello chiamata ‘corteccia motoria’. La corteccia è la superficie esterna rugosa del cervello. Orth utilizza una tecnica chiamata ‘stimolazione magnetica transcranica’ per studiare questa regione specifica. Questa tecnica utilizza magneti molto potenti per far ‘attivare’ o segnalare ai loro vicini neuroni specifici. Posizionando il magnete sopra la regione del cervello che controlla i muscoli della mano, ad esempio, può far flettere ai soggetti determinati muscoli della mano. Orth non è interessato a giocare ai burattini con i pazienti con HD, ma piuttosto a quanto è attiva la regione della corteccia motoria del loro cervello. Ha scoperto che la corteccia motoria nelle persone con la mutazione HD richiede più stimolazione per causare i movimenti della mano. Ciò suggerisce che la corteccia motoria è ‘sintonizzata’ nelle persone portatrici della mutazione HD, forse anche prima che abbiano i sintomi dell’HD. Questa tecnica potrebbe aiutare gli scienziati a svelare come la comunicazione si interrompe nel cervello HD.

È chiaro che CHDI ha preso una decisione ferma di studiare la comunicazione attraverso le sinapsi come uno sforzo importante. Robert Pacifici ha suggerito che il 25% degli sforzi di CHDI sono diretti alla comprensione e alla riparazione dei cambiamenti alle sinapsi nell’HD. Vahri Beaumont dirige il nuovo team di CHDI che studia le sinapsi e ha tenuto un discorso sui loro sforzi. Questo team lavorerà per capire, in primo luogo, come la comunicazione neuronale viene alterata nell’HD e, in secondo luogo, come risolvere questi problemi. Stanno lavorando per capire quale dei tanti modelli HD in topi e ratti assomiglia maggiormente ai pazienti HD in termini di cambiamenti alle sinapsi. CHDI ha 5 diversi sforzi di sviluppo di farmaci che prendono di mira diversi aspetti del funzionamento delle sinapsi nell’HD. Uno di questi, in collaborazione con Pfizer Neuroscience, prende di mira una proteina chiamata fosfodiesterasi-10. Il blocco dell’azione di questa proteina nei topi ha corretto la maggior parte dei cambiamenti nelle sinapsi causati dalla mutazione HD. Questi farmaci sono diventati nuove potenziali piste entusiasmanti nell’HD.

NeuroSearch è una società europea che ha sviluppato un farmaco noto come ACR-16 o Huntexil per l’HD. Importanti studi clinici in Europa (MermaiHD) e Nord America (HART) sono stati condotti per esaminare i benefici di questo farmaco nell’aiutare con alcuni dei sintomi motori nell’HD. Sebbene non ancora conclusivi, i dati di questi studi suggeriscono che il farmaco può essere efficace. Nicholas Waters, CEO di NeuroSearch, ha presentato il lavoro della sua azienda cercando di utilizzare i topi per capire in dettaglio come funziona il farmaco utilizzando i topi. Comprendere ciò che gli scienziati chiamano il ‘meccanismo d’azione’ potrebbe aiutare NeuroSearch a sviluppare farmaci nuovi e migliori.

Conclusioni al tramonto

Oggi è stata una giornata entusiasmante di discorsi, che coprono una vasta gamma di obiettivi. È chiaro che CHDI ha deciso di concentrare le proprie risorse in modo molto chiaro su aree specifiche. Questo ci fa sperare che queste aree siano più vicine allo sviluppo di farmaci che potrebbero modificare il corso dell’HD. Restate sintonizzati per ulteriori entusiasmanti ricerche domani!

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